말라리아-나이 같은 성인에서 PFSPZ-LARC2 백신의 통제 된 인간 말라리아 감염에 대한 안전성, 내약성 및 효능 (LARC-Tu)

이것은 파트 A의 결과에 대한 부품 B의 성능과 함께 두 부분의 최초의 인간, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 단일 센터 1 단계 임상 시험입니다.

파트 A에서, 적격 건강한 참가자 (n = 5)는 1 일에 직접 정맥 접종 (DVI)을 통해 PFSPZ-LARC2 백신의 2x105 PFSPZ의 단일 용량을받는 Sentinel 그룹으로 등록되며 28 일 (29 일까지)에 따라 획기적인 감염을 확인합니다. 29 일까지 획기적인 감염이없는 경우, 주요 코호트 (n = 24)는 예방 접종을받습니다. 메인 코호트의 Verum Group (n = 18)의 참가자는 또한 DVI에 의해 면역량 용량 당 PFSPZ-LARC2 백신의 2x10^5 PFSPZ를 받게됩니다. 메인 코호트의 블라인드 대조군 (n = 6)은 DVI에 의해 위약으로 정상 식염수를 받게됩니다. 주요 코호트의 모든 참가자는 1, 6 및 29 일에 투여 된 2x10^5 pfspz의 PFSPZ-LARC2 백신 또는 정상 식염수를 갖는 3 용량 면역 요법을 통해 진행됩니다.

Sentinel Group과 Main Cohort의 참가자는 면역 후 기생충 및 부작용에 대한 후속 조치를 취할 것입니다. 센티넬 그룹에서 1 일째에 첫 번째 예방 접종 후, QPCR은 매일 7 일 (+6 일)에서 21 일 (+20 일) (1 일 +20), 그리고 매일 29 일 (+28)을 모니터링하기 위해 수행됩니다. 현미경에 의한 혈액 단계 기생충을 모니터링하기위한 두꺼운 혈액 도말 (TBS)은 QPCR이 수행되고 실시간으로 읽는 날에 이루어집니다. 의사 조사자가 신속한 진단 테스트를 요청할 때마다 TBS가 수행됩니다 (어떤 이유로 든).

Sentinel 그룹의 추적 관찰 28 일 동안 혈액 단계 기생충이 발견되지 않으면, 참가자들은 시험에 참여할 때 말라리아가없는 상태를 보장하기 위해 Atovaquone-Proguanil 또는 Artemether-Lumefantrine의 3 일 요법으로 직접 관찰하에 추정 될 것입니다.

Sentinel 자원 봉사자의 29 일 QPCR이 음성으로 결정 되 자마자, 주요 코호트의 24 명의 참가자는 PFSPZ-LARC2 백신 또는 위약으로 첫 번째 예방 접종을받을 수 있습니다. 1 일째에 첫 번째 면역 이후, 주요 코호트는 5 일 후, 6 일에 두 번째 면역을 받게됩니다. 첫 번째 면역에 대한 QPCR 추적 관찰은 다음 날 (7 일)에 시작하여 7 일 (7 일 +6 일)에서 12 일 (+11 일)까지, 그리고 매일 22 일 (+21 일)에 매일 수행 될 예정이며, 그 후 주간 면역 이후 4 주까지는 획기적인 면제 후에도 2 차 면역 후 4 주가 지나야합니다. TBS는 위에서 설명한대로 동시에 수행되며 실시간으로 읽습니다.

세 번째 면역 용량 후 12 주 후, 24 명의 주요 코호트 참가자는 PFSPZ 챌린지의 3.2x103 PFSPZ의 DVI를 사용하여 상 동체 CHMI를 겪게됩니다 (NF54). CHMI에 대한 후속 조치는 다음과 같습니다.

CHMI의 결과는 파트 B에 대해 수행 된 작업을 결정할 것입니다. 목표로서 12 주에 상 동체 CHMI에 대한 100% 보호를 달성하는 것입니다 (이것은 PFSPZ-CVAC (클로로 퀴인)의 2x10^5pfspz의 PFSPZ의 동일한 용량을 사용하여 동일한 용량을 사용하여 이종 CHMI에 대해 달성 한 것과 유사합니다). (SMC)는 연구가 계속 될 것을 권고했으며, 연구는 PFSPZ-LARC2 백신의 용량이 4x10^5 PFSPZ로 두 배가 될 파트 B로 진행할 것이라고 권고했다. 다른 측면에서, 파트 B는 파트 A와 동일하며, Sentinel 그룹은 하나의 복용량을 받고, 1, 6 및 29 일에 주 코호트 3 회, 그리고 12 주 후에 3.2x10^3 PFSPZ의 PFSPZ Challenge (NF54)의 표준 DVI를 사용하여 CHMI를받는 주요 코호트의 24 명의 참가자는 모두 3 개의 복용량입니다.

파트 B의 이론적 근거는 예방 접종을 위해 더 높은 용량을 사용하여 보호가 개선 될 수 있다는 것입니다. 4x10^5 PFSPZ 의이 용량은 PFSPZ-CVAC의 완전 전염성, 비 감염된 PFSPZ를 158 명의 성인 아프리카 인을 사용하여 투여 받았으며 잘 견딜 수 있습니다. 더욱이, 여기에서 제안 된 4x10^5 PFSPZ 용량보다 높은 2.7x10^6-6.75 배 높은 완전히 감쇠 된 (조사 된) PFSPZ의 용량은 말라리아-나이티브 및 말라리아에 노출 된 성인 모두에게 투여되었으며 잘 견딜 수 있었다. 따라서 우리는 안전 문제 가이 복용량과 관련이있을 것으로 기대하지 않습니다.

면역화 단계에서 혈액 단계 기생충의 정의 : 면역 후 QPCR은 혈액에 방출 된 생존 가능한 기생충이 없더라도 감염된 간세포로부터 방출 된 순환 기생충 핵산을 검출함으로써 추적 관찰 기간 동안 일시적으로 긍정적일 수있다. 따라서, 초기 양성 QPCR 신호는 혈액 단계 기생충 감염의 존재를 나타내는 것으로 간주되지 않을 것이다. 오히려, 시험은 하나의 QPCR 결과에서 1x10^2 기생충/mL의 미리 결정된 임계 값을 가로 지르는 QPCR 신호를 필요로하며, PFSPZ-LARC2 백신의 유전자 약화에서 실패로 인식되는 48 시간 후에 후속 결과에서 최소 4 배 더 높은 값을 등록한다. 이것은 참가자가 증상을 경험하는지 여부에 관계없이 혈액 단계 감염으로 계산됩니다. 양성 TBS는 또한 혈액 단계 기생충 감염을 나타내는 것으로 간주됩니다.

예방 접종 단계에서 혈액 단계 감염의 경우 : 혈액 단계 감염에 대한 QPCR 임계 값이 모든 참가자에서 충족되거나 TBS가 양성인 경우 치료됩니다. SMC와 임상 및 IND 스폰서가 소집됩니다. SMC, 임상 스폰서 및 IND 스폰서는 면역 및/또는 CHMI 절차를 통해 연구 참여자의 지속을 결정하고 전체 연구의 지속을 결정합니다.

추가 안전 평가 : 혈액 단계 감염이 안전 평가의 주요 초점이지만 부작용이 기록됩니다. 요청 된 국소 AES는 각각의 면역 후 7 일 동안 추적 될 것이며, 요청 된 전신 AE는 첫 번째 예방 접종에서 마지막 예방 접종 후 28 일까지 추적 될 것이며, 원치 않는 AES는 또한 마지막 예방 접종 후 첫 번째 예방 접종에서 마지막 예방 접종 후 28 일까지 따를 것이다. 또한, 실험실 이상 (완전한 혈액 수, 크레아티닌, 아스 파르 테이트 아미노 트랜스퍼 라제)은 3 개의 예방 접종 전에 및 추적 기간 동안 실험실 이상을 평가하기 위해 수행 될 것이다. 마지막으로, CHMI를위한 PFSPZ 챌린지 관리 당일에 7 일 동안 지역 AES가 추적 될 것이고, 권유 된 전신 AE는 7 일 동안 추적 될 것이며, 원치 않는 AES는 +21 일을 통해 모니터링되어 도전 된 연구 참여자에서 개발하는 모든 기생충의 내약성을 평가할 것입니다. 또한, 항 말라리아 치료 기간 동안 및 치료 마지막 날 후 3 일 동안 계속되면, 요청 된 전신 부작용이 모니터링 될 것이다. 연구 전반에 걸쳐 심각한 부작용 (SAE) 및 의학적으로 입학 한 부작용 (MAAES)이 따를 것입니다.

CHMI 및 마지막 연구 방문 : 주요 그룹의 CHMI에 대한 후속 조치는 21 일이며, CHMI 일 +6 ~ 1 일 +21 (CHMI 일 7 일 내지 CHMI 일에 해당). QPCR 또는 TBS에 의한 기생충이 발생하는 이러한 기생충은 Atovaquone-Proguanil 또는 Artemether-Lumefantrine의 3 일 요법으로 직접 관찰 하에서 치료됩니다. CHMI Day +21에 여전히 부정적인 참가자는 CHMI Day +21, Day +22 및 Day +23의 안전 예방 조치로 직접 관찰하여 치료됩니다. 그러나 QPCR이 +23 일에 양수 인 경우, 매일 QPCR은 2 일 연속 부정적인 날이있을 때까지 계속됩니다. 전화로 수행 될 수있는 모든 그룹에서 마지막 예방 접종 후 6 개월 후 모든 참가자의 건강 상태를 유지하기 위해 추가 연구 인터뷰가 한 번의 추가 연구 인터뷰가있을 것입니다.

도전 단계 동안의 기생충의 정의 : CHMI 후의 기생충은 PFSPZ 챌린지 또는 양성 TBS를 갖는 CHMI 후 1x10^2 기생충/ml 이상의 qPCR 결과로 정의됩니다.