Säkerhet, tolerabilitet och effektivitet mot kontrollerad human malariainfektion av PFSPZ-LARC2-vaccin hos malaria-naiva vuxna (LARC-Tu)

Detta är en först-på-människor, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, encenter-fas 1 klinisk prövning i två delar, med prestanda för del B villkorad av resultatet av del A.

I del A kommer berättigade friska deltagare (n = 5) att registreras som en vaktgrupp som får en enda dos på 2x105 PFSPZ av PFSPZ-LARC2-vaccin genom direkt venös ympning (DVI) på dag 1 och kommer att följas i 28 dagar (till dag 29) för att identifiera alla genombrottsinfektioner. Om det inte finns några genombrottsinfektioner på dag 29 kommer huvudkohorten (n = 24) att genomgå immunisering. Deltagare i Verum-gruppen (n = 18) i huvudkohorten kommer också att få 2x10^5 pfspz pfspz-larc2-vaccin per immuniseringsdos med DVI. Den blinda kontrollgruppen (n = 6) för huvudkohorten kommer att få normal saltlösning som placebo, även av DVI. Alla deltagare i huvudkohorten kommer att utvecklas genom en 3-dosimmuniseringsregim med 2x10^5 PFSPZ av PFSPZ-LARC2-vaccin eller normal saltlösning administrerad dag 1, 6 och 29.

Deltagare i både Sentinel -gruppen och huvudkohorten kommer att följas upp för parasitemi och biverkningar efter immunisering. Efter den första immuniseringen på dag 1 i Sentinel -gruppen kommer qPCR att utföras för att övervaka för P. falciparum blodfasinfektioner dagligen från dag 7 (dag +6) till dag 21 (dag +20) och sedan varannan dag till dag 29 (dag +28) när terminalbehandling börjar. Tjock blodutstryk (TBS) för att övervaka för blodstadiet parasitemi genom mikroskopi kommer att göras på de dagar som qPCR utförs och läses i realtid. TBS kommer också att göras när läkarutredaren begär ett snabbt diagnostiskt test (oavsett anledning).

Om blodstadiet parasitemi inte upptäcks under 28 dagars uppföljning av Sentinel-gruppen, kommer deltagarna att behandlas presumtivt under direkt observation med en tre dagars regim av Atovaquone-Proguanil eller artemether-lumefantrin), för att säkerställa malariafri status i slutet av sitt deltagande i försöket.

Så snart dag 29 qPCR för Sentinel-frivilliga är fast beslutna att vara negativa, kan de 24 deltagarna i huvudkohorten få sin första immunisering med PFSPZ-LARC2-vaccin eller placebo. Efter en första immunisering på dag 1 kommer huvudkohorten att få en andra immunisering fem dagar senare, på dag 6. The qPCR follow-up for the first immunization begins on the next day (Day 7) and will be performed daily from Day 7 (day +6) to Day 12 (day +11), then every other day to Day 22 (day +21) and then weeky thereafter until four weeks after the third immunization, noting that the chance of breakthrough should be much reduced after the first and second immunizations due to the development of immunity. TBS kommer att utföras samtidigt som beskrivits ovan och läses i realtid.

Tolv veckor efter den tredje immuniseringsdosen kommer de 24 huvudkohortdeltagarna att genomgå homologa CHMI med DVI på 3,2x103 PFSPZ av PFSPZ Challenge (NF54). Uppföljningen för CHMI beskrivs nedan.

The outcome of CHMI will determine what is done for Part B. As the goal is to achieve 100% protection against homologous CHMI at 12 weeks (this parallels what 2x10^5PfSPZ of PfSPZ-CVac (chloroquine) achieved against heterologous CHMI using the same dose of PfSPZ), if any vaccinee in Part A develops Pf parasitemia following CHMI, and if the safety monitoring committee (SMC) har rekommenderat att studien ska fortsätta, studien kommer att fortsätta till del B där dosen av PFSPZ-LARC2-vaccin kommer att fördubblas till 4x10^5 Pfspz. I andra avseenden kommer del B att vara densamma som del A, med en Sentinel -grupp som får en dos, och huvudkohorten tre doser på dag 1, 6 och 29, och alla 24 deltagare från huvudkohorten som genomgår CHMI 12 veckor senare med hjälp av standard DVI på 3,2x10^3 PFSPZ av PFSPZ -utmaning (NF54) som i del A.

Skälen för del B är att skyddet kan förbättras genom att använda en högre dos för immunisering. Denna dos av 4x10^5 pfspz har administrerats med användning av de helt infektiösa, icke-tenuerade PFSPZ av PFSPZ-CVAC till 158 vuxna afrikaner och tolererades väl. Dessutom har doser av helt dämpade (bestrålade) Pfspz så höga som 2,7x10^6-6,75 gånger högre än 4x10^5 Pfspz-dosen som föreslagits här-administrerats till både malaria-naiva och malaria-exponerade vuxna och var väl tolererade. Således förväntar vi oss inte att säkerhetsproblem är förknippade med denna dos.

Definition av blodstadiet parasitemi under immuniseringsfasen: qPCR efter immunisering kan vara transient positivt tidigt under uppföljningen genom att upptäcka cirkulerande parasitnukleinsyror frisatta från infekterade hepatocyter, även om det inte finns några livskraftiga parasiter som frigörs i blodet. Således kommer en tidig positiv qPCR -signal inte att betraktas som en indikation på närvaro av blodstegsparasitinfektion. Snarare kommer försöket att kräva en QPCR-signal som korsar en förutbestämd tröskel på 1x10^2-parasiter/ml på ett QPCR-resultat och registrerar sedan ett At-minimum 4 gånger högre värde på ett efterföljande resultat efter minst 48 timmar som ska erkännas som misslyckande i genetisk dämpning av PFSPZ-LARC2-vaccin. Detta kommer att räknas som blodstadiuminfektion oavsett om deltagaren upplever symtom eller inte. En positiv TBS kommer också att betraktas som en indikation på parasitinfektion i blodet.

Vid infektion av blodstadiet under immuniseringsfasen: Om qPCR -tröskeln för blodfasinfektion uppfylls hos alla deltagare eller en TBS är positiv, kommer de att behandlas. SMC och de kliniska och IND -sponsorerna kommer att sammankallas. SMC, klinisk sponsor och IND -sponsor kommer att besluta om fortsättningen av studiedeltagaren med immunisering och/eller CHMI -procedurer samt om fortsättningen av den övergripande studien.

Ytterligare säkerhetsutvärderingar: Även om blodfasinfektion är det primära fokuset för säkerhetsutvärderingen, kommer biverkningar att registreras. Uppmanade lokala AE: er kommer att följas i sju dagar efter varje immunisering, begärda systemiska AE: er kommer att följas från den första vaccinationen fram till 28 dagar efter den senaste immuniseringen, och oönskade AE: er kommer också att följas från den första vaccinationen till 28 dagar efter den sista immuniseringen. Dessutom kommer laboratorietest (komplett blodantal, kreatinin, aspartataminotransferas) att göras före var och en av de tre immuniseringarna och under uppföljningsperioden för att bedöma laboratorieavvikelser. Slutligen, på dagen för PFSPZ Challenge Administration för CHMI begärde lokala AE: er kommer att följas i sju dagar, kommer Systemic AES att följas i sju dagar, och oönskade AE: er kommer att övervakas genom dag +21 för att bedöma tolerabiliteten för alla parasitemier som utvecklas i utmanade forskningsdeltagare. Under perioden av någon antimalariebehandling och fortsätter i tre dagar efter den sista behandlingsdagen kommer begärda systemiska biverkningar att övervakas. Allvarliga biverkningar (SAES) och medicinskt besökta biverkningar (MAAE) kommer att följas under hela studien.

CHMI och senaste studiebesök: Uppföljningen för CHMI i huvudgrupperna kommer att vara i 21 dagar, med dagliga qPCR och TB: er utförda från CHMI-dag +6 till dag +21 (motsvarar CHMI dag 7 till CHMI Day 22). De som utvecklar parasitemi av qPCR eller TBS kommer att behandlas under direkt observation med en tre dagars regim av Atovaquone-proguanil eller artemeter-lumefantrin. Varje deltagare som fortfarande är negativ på CHMI Day +21 kommer att behandlas under direkt observation som en säkerhetsåtgärd på CHMI-dagen +21, dag +22 och dag +23, med det sista studiebesöket på dag CHMI +23 (motsvarar CHMI Day 24). Om qPCR är positiv på dag +23, kommer dagligen QPCR att fortsätta tills det har varit två på varandra följande negativa dagar. Det kommer att finnas en ytterligare studieintervju sex månader efter den senaste immuniseringen i alla grupper, vilket kan göras via telefonsamtal, för att se till att alla deltagare förblir vid god hälsa.

Definition av parasitemi under utmaningsfasen: parasitemi efter CHMI definieras som ett qPCR -resultat över 1x10^2 parasiter/ml efter CHMI med PFSPZ -utmaning eller en positiv TBS.