PFSPZ-LARC2-rokotteen turvallisuus, siedettävyys ja tehokkuus ihmisen malaria-infektioon malaria-viihtyisissä aikuisissa (LARC-Tu)
Tämä on ensimmäinen ihmisen inhimillinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, plasebokontrolloitu vaihe 1 Plasmodium falciparum (PF) -sporotsoiitti (SPZ) myöhään pidättävien replikaatio-kompetentin (LARC) malariarokotteen (PFSPZ-LARC2-rokotus). siedettävyys ja rokotteen teho (VE) kontrolloitua ihmisen malaria -infektiota vastaan (CHMI). PFSPZ-Larc2-rokote sisältää kahden geenin, MEI2- ja Linup-geenien deleetion, ja se tapahtuu kehitysvaiheessa myöhäisissä maksavaiheissa vapauttamatta merozoiteja verenkiertoon (verivaiheiset loiset).
Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida PFSPZ-Larc2-rokotteen turvallisuutta ja siedettävyyttä, kiinnittäen erityistä huomiota vaimennuksen riittävyyteen hoitoasema (ITT) -populaatiossa.
PFSPZ-LARC2: n tutkimukset FRG-hiirissä osoittavat, että Plasmodium falciparum larc2-loisten kehitys pysäyttävät heidän myöhäisen maksan elinkaarivaiheessa eivätkä tuota elinkelpoisia merozoiteja, jotka kykenevät aloittamaan verivaiheinfektiota. Vaimennus tässä määritysjärjestelmässä on ollut hyvä ennustaja ihmisillä, mikä osoittaa, että verivaiheinfektiota tässä PFSPZ-Larc2-rokotteen tutkimuksessa ei tapahdu. Viimeaikaiset tiedot Leidenin yliopistosta, jossa MEI2: n yhden deleetion loinen antoi ihmisen osallistujille Mosquito Bite -yrityksen avulla vahvisti, että tämän yhden geenin poistaminen itsessään antaa täydellisen vaimennuksen. PFSPZ-Larc2 -rokotteen on poistettu sekä Mei2 että Linup, joten se tulisi heikentää kokonaan.
Jotta ymmärrettäisiin paremmin, millaisia sivuvaikutuksia voi näyttää pienestä mahdollisuudesta, että PFSPZ-Larc2-rokote ei ole riittävästi heikentynyt, on tärkeää kuvata lyhyesti PFSPZ-CVAC: n (kloorikiinin) tutkimusten turvallisuustiedot, koko plasmodium falciparum sporozoite (PFSPZ) immunisointimenetelmä, jota CGMP: tä käyttävät, ASEPT, PUREST, Klorokiinipeitteen alla annettavan voimakkaan PFSPZ ei ole. Tämä johtuu siitä, että PFSPZ-CVAC: n turvallisuus- ja siedettävyystiedot edustavat pahinta tapausta sille, mitä PFSPZ-Larc2-rokotteen kanssa voi tapahtua turvallisuuden ja siedettävyyden suhteen, koska PFSPZ-CVAC: n vastaanottajilla on aina verivaiheinfektio ensimmäisen immunisaation jälkeen, vaikka pieniä annoksia annetaan. PFSPZ-CVAC: tä saavien malaria-naiivien aikuisten nykyinen standardiohjelma on 2,0x10^5 PFSPZ, 62,5-kertainen kuin 100%: n tarttuva annos ihmisen hallittujen malaria-infektioiden (CHMI) malaria-naiivien yksilöiden kanssa, joka on 3,2x10^3 pfspz. Verivaiheinfektio on havaittavissa ultrafensillä qPCR päivinä 7 - 9 PFSPZ: n antamisen jälkeen ja puhdistuu sitten kloorikiinin skitsontidisen vaikutuksen vuoksi. PFSPZ-CVAC: lle käytetyt annokset on kärjistynyt jopa 2x10^5 PFSPZ: iin malaria-naiivilla aikuisilla ja 4,0x10^5 PFSPZ malarialla altistetuilla aikuisilla ja ovat yleensä hyvin siedettyjä; Joillakin yksilöillä oli kuitenkin malarian oireita päivinä 7 ja 8 ohimenevän loisten aikana, mukaan lukien luokan 3 haittavaikutukset, jotka voidaan suurelta osin estää antamalla lääkkeitä, kuten ibuprofeeni, naprokseeni tai asetaminofeeni, alkaen päivän 7 aamusta tai oireiden jälkeen. Kun ensimmäinen 2x10^5 PFSPZ-annos annetaan, immuniteetti kehittyy nopeasti, ja kun toinen ja kolmas annokset annetaan 4 viikon välein, luokan 3 haittavaikutuksia ei ole tallennettu edes ibuprofeenin, naproksenin tai asetaminofeenin puuttuessa.
Nämä PFSPZ-CVAC-tiedot ovat merkityksellisiä, koska ne edustavat PFSPZ-Larc2-rokotteen mahdollista pahinta tapausta. Toisin sanoen, vaikka PFSPZ-Larc2-loisten vaimennus ei toteuteta in vivo, loisitemian tiheyden ei pitäisi olla korkeampaa eikä siedettävyyttä pahempaa kuin mitä on jo kokenut, että samassa PFSPZ-annoksella annettua PFSPZ-CVAC: ää. Päinvastoin, odotamme, että verivaiheinfektiolla olevien osallistujien prosenttiosuus on alhaisempi PFSPZ-Larc2-rokotteen antamisen jälkeen sen sisäisen vaimenemisen vuoksi kuin kärsimättömällä PFSPZ: llä, ja henkilöillä, joilla on verivaiheinfektio, maksasta vapautuneiden loisten lukumäärä on alhaisempi kuin ei-keskittymättömät PFSPZ.
Tämä on ensimmäinen arvio PFSPZ-Larc2-rokotteesta ihmisillä. Vaikka odotamme, että rokotteen tehokkuus (VE) ihmisillä on samanlainen kuin PFSPZ-CVAC, meillä ei ole tässä vaiheessa tietoja, ja on tärkeää kerätä nämä vertailevat tiedot. Leiden -tutkimuksessa, jossa MEI2 -yksittäistä lyöntiä nimeltään Ga2, hyttysi puremasi, oli hyvä suoja 3 immunisaation jälkeen altistumalla 50 tartunnan saaneelle hyttyselle (8/9 osallistujaa, jotka oli suojattu homologista CHMI: tä vastaan 5 tartunnan saaneella hyttysellä).
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä on ensimmäinen ihmisille, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloima, yhden keskuksen vaiheen 1 kliininen tutkimus kahdessa osassa, ja osan B suorituskyky oli osan A tuloksena.
Osassa A hyväksyttävät terveelliset osallistujat (n = 5) ilmoittautuu sentineliryhmään, joka saa yhden annoksen 2x105 PFSPZ: tä PFSPZ-Larc2-rokotteen suoralla laskimo-inokulaatiolla (DVI) päivänä 1 ja niitä seurataan 28 päivää (päivään 29) läpimurto-infektioiden tunnistamiseksi. Jos läpimurtoinfektioita ei ole päivään 29, pääkohortti (n = 24) tehdään immunisointi. Pääkohortin Verum-ryhmän (n = 18) osallistujat saavat myös 2x10^5 pfspz PFSPZ-LARC2-rokotetta DVI: n immunisointiannosta kohden. Pääkohortin sokea kontrolliryhmä (n = 6) saa normaalin suolaliuosta lumelääkkeenä, myös DVI: n avulla. Kaikki pääryhmän osallistujat etenevät 3-annoksen immunisointiohjelman avulla, jossa on 2x10^5 pfspz PFSPZ-LARC2-rokote tai normaali suolaliuos, joka annetaan päivinä 1, 6 ja 29.
Sekä Sentinel -ryhmän että pääkohortin osallistujia seurataan loisten ja haittatapahtumien suhteen immunisaation jälkeen. Sentinel -ryhmän ensimmäisenä immunisaation jälkeen 1, qPCR suoritetaan P. falciparum -veren vaiheen infektioiden seuraamiseksi päivittäin 7 (päivä +6) päivään 21 (päivä +20) ja sitten joka toinen päivä 29 (päivä +28), kun terminaalihoito alkaa. Paksut verenpojat (TBS) verenvaiheen loisten seuraamiseksi mikroskopialla tehdään päiviin, jolloin QPCR suoritetaan ja luetaan reaaliajassa. TBS tehdään myös aina, kun lääkärin tutkija pyytää nopeaa diagnoositestiä (mistä tahansa syystä).
Jos verenvaiheen parasitemiaa ei havaita 28 päivän seurannan aikana sentinel-ryhmän seurannan aikana, osallistujia kohdellaan oletettavasti suorassa tarkkailussa Atovaquone-proguaniilin tai artemether-lumefantriinin kolmen päivän ohjelmalla), jotta voidaan varmistaa malariavapaat asemat osallistumisensa lopussa oikeudenkäynnissä.
Heti kun Sentinel-vapaaehtoisten 29 päivän QPCR on määritetty negatiiviseksi, pääryhmän 24 osallistujaa voi saada ensimmäisen immunisaationsa PFSPZ-Larc2-rokotteella tai lumelääkkeellä. Ensimmäisen immunisaation jälkeen päivä 1, pääkohortti saa toisen immunisaation viisi päivää myöhemmin, päivänä 6. Ensimmäisen immunisaation qPCR-seuranta alkaa seuraavana päivänä (päivä 7) ja se suoritetaan päivittäin 7. päivästä (päivä +6) päivään 12 (päivä +11), sitten joka toinen päivä 22 (päivä +21) ja sitten Weeky sen jälkeen neljä viikkoa kolmannen immunisaation jälkeen, kun läpimurtomahdollisuuden tulisi olla paljon vähentynyt ensimmäisen ja toisen immunisaattorin jälkeen immuniteetin vuoksi. TBS suoritetaan samanaikaisesti yllä kuvatulla tavalla ja luetaan reaaliajassa.
Kaksitoista viikkoa kolmannen immunisointiannoksen jälkeen 24 pääkohortin osallistujalle tehdään homologinen CHMI käyttämällä DVI: tä 3,2x103 PFSPZ: n PFSPZ -altistuksessa (NF54). CHMI: n seuranta on kuvattu alla.
CHMI: n lopputulos määrittelee, mitä osalle B. Tavoitteena on saavuttaa 100-prosenttinen suoja homologista CHMI: tä vastaan 12 viikossa (tämä on samansuuntainen PFSPZ-CVAC: n (klorokiini) saavutettu 2x10^pfspz, joka käyttää heterologista CHMI: tä, käyttämällä samaa PFSPZ: n annosta), jos jokin rokotuskomiteassa kehittyy PF: n parasiitemia seuraavaa CHMI: tä ja jokin rokotuskomitean seurannan seurannassa, ja jokin rokotuskomiteassa, ja jokin turvallisuuskomiteassa olevassa seurannassa. (SMC) on suositellut, että tutkimuksen tulisi jatkaa, tutkimus siirtyy osaan B, jossa PFSPZ-Larc2-rokotteen annos kaksinkertaistuu 4x10^5 PFSPZ: iin. Muilta osin osa B on sama kuin osa A, kun sentineliryhmä saa yhden annoksen, ja pääkohortti kolme annosta päivinä 1, 6 ja 29, ja kaikki 24 osallistujaa CHMI: n pääkohortista 12 viikkoa myöhemmin käyttämällä tavanomaista DVI: tä 3,2x10^3 pfspz: n PFSPZ -haasteena (NF54) kuin osassa A.
Osan B perusteena on, että suojaa voidaan parantaa käyttämällä suurempaa annosta immunisointiin. Tätä 4x10^5 PFSPZ-annosta on annettu käyttämällä PFSPZ-CVAC: n täysin tarttuvaa, ei-vaentumatonta PFSPZ: tä 158 aikuiselle afrikkalaiselle ja se oli hyvin siedetty. Lisäksi täysin heikentyneen (säteilytetyn) PFSPZ: n annokset jopa 2,7x10^6-6,75-kertaisesti korkeampi kuin tässä ehdotetut 4x10^5 PFSPZ-annos-on annettu sekä malaria-naive- että malarialle aloitettuille aikuisille ja olivat hyvin siedettyjä. Siksi emme odota, että turvallisuuskysymykset liittyvät tähän annokseen.
Verivaiheisen loisten määritelmä immunisointivaiheen aikana: qPCR immunisaation jälkeen voi olla ohimenevästi positiivinen jo varhaisessa vaiheessa seurannan aikana havaitsemalla tartunnan saaneista hepatosyyteistä vapautuvien kiertäviä loisten nukleiinihappoja, vaikka vereen ei vapauteta elinkelpoisia loisia. Siten varhaista positiivista qPCR -signaalia ei pidetä verivaiheen loisten infektion läsnäolosta. Pikemminkin kokeilu vaatii qPCR-signaalin, joka ylittää ennalta määritellyn kynnyksen 1x10^2 loisista/ml yhdestä QPCR-tuloksesta ja rekisteröi sitten AT-minimin 4 kertaa suuremman arvon seuraavan tuloksen jälkeen vähintään 48 tunnin tunnistamiseksi PFSPZ-Larc2-rokotusten geneettisessä saavuttamisessa. Tämä lasketaan verivaiheinfektioksi, onko osallistuja oireita vai ei. Positiivista TBS: tä pidetään myös osoituksena verivaiheen loisten infektiosta.
Verivaiheinfektiossa immunisointifaasin aikana: Jos verivaiheen tartunnan QPCR -kynnysarvo täytetään missä tahansa osallistujissa tai TBS on positiivinen, niitä hoidetaan. SMC ja kliiniset ja IND -sponsorit kutsutaan koolle. SMC, kliininen sponsori ja IND -sponsori päättävät tutkimuksen osallistujan jatkamisesta immunisointi- ja/tai CHMI -menettelyjen avulla sekä kokonaistutkimuksen jatkamisesta.
Lisäturvallisuusarvioinnit: Vaikka verivaiheinfektio on turvallisuuden arvioinnin pääpaino, haittavaikutukset tallennetaan. Pyydettyjä paikallisia AE: itä seurataan seitsemän päivän ajan jokaisen immunisoinnin jälkeen, pyydettyjä systeemisiä AE: itä seurataan ensimmäisestä rokotuksesta 28 päivän kuluttua viimeisestä immunisoinnista, ja ei -toivottuja AE: itä seurataan myös ensimmäisestä rokotuksesta 28 päivän kuluttua viimeisestä immunisoinnista. Lisäksi laboratoriotestaus (täydellinen veren määrä, kreatiniini, aspartaatti aminotransferaasi) tehdään ennen kutakin kolmea immunisaatiota ja seurantajakson aikana laboratoriojen poikkeavuuksien arvioimiseksi. Lopuksi, PFSPZ -haasteiden hallintopäivänä CHMI -pyydettyjen paikallisten AE: ien seurauksena seurataan seitsemän päivän ajan, pyydettyjä systeemisiä haittoja seurataan seitsemän päivän ajan, ja ei -toivottua AE: tä seurataan päivän +21 aikana arvioidakseen kaikkien haastettujen tutkimuksen osanottajien parasitemioiden siedettävyyttä. Lisäksi minkä tahansa malarian vastaisen hoidon aikana ja jatkuvat kolme päivää viimeisen hoitopäivän jälkeen, tarkkailtaan systeemisiä haittavaikutuksia. Vakavia haittatapahtumia (SAE) ja lääketieteellisesti osallistuneita haittavaikutuksia (MAAES) seurataan koko tutkimuksen ajan.
CHMI ja viimeinen opintovierailu: CHMI: n seuranta pääryhmissä on 21 päivää, ja päivittäinen QPCR ja TBS suoritetaan CHMI-päivästä +6 päivään +21 (vastaa CHMI-päivä 7 CHMI-päivään 22). Niitä, jotka kehittävät loistateemiaa qPCR: llä tai TBS: llä, käsitellään suoran tarkkailun aikana Atovaquone-proguaniilin tai artemether-lumefantriinin kolmen päivän ohjelmalla. Kaikkia osallistujia, jotka ovat edelleen negatiivisia CHMI-päivällä +21, käsitellään suoran tarkkailun aikana turvatoimenpiteenä CHMI-päivässä +21, päivä +22 ja päivä +23, viimeisen henkilökohtaisen opiskeluvierailun aikana CHMI +23 (vastaa CHMI: n päivä 24). Jos QPCR on positiivinen päivässä +23, päivittäinen qPCR jatkuu kuitenkin, kunnes on ollut kaksi peräkkäistä negatiivista päivää. Kaikissa ryhmissä on yksi ylimääräinen tutkimushaastattelu kuusi kuukautta viimeisen immunisaation jälkeen, jotka voidaan tehdä puhelimitse varmistaakseen, että kaikki osallistujat ovat edelleen hyvässä terveydessä.
Parasitemian määritelmä haastevaiheen aikana: ChMI: n jälkeinen parasitemia määritellään yhtenä qPCR -tulosna, joka on yli 1x10^2 loiset/ml CHMI: n jälkeen PFSPZ -altistuksella tai positiivisella TBS: llä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Andrea Kreidenweiss, PhD
- Puhelinnumero: +49 7071 2985569
- Sähköposti: andrea.kreidenweiss@uni-tuebingen.de
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Peter Kremsner, MD
- Puhelinnumero: +49 7071 2987197
- Sähköposti: peter.kremsner@uni-tuebingen.de
Opiskelupaikat
-
-
-
Tübingen, Saksa, D-72074
- Rekrytointi
- University of Tübingen
-
Ottaa yhteyttä:
- Andrea Kreidenweiss, PhD
- Puhelinnumero: +49 7071 2985569
- Sähköposti: andrea.kreidenweiss@uni-tuebingen.de
-
Päätutkija:
- Peter Kremsner, PhD
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Terveet aikuiset (mies tai ei-raskaana oleva nainen) 18–45-vuotiaita.
- Kykenevä ja halukas osallistumaan tutkimuksen ajan.
- Kykenevä ja halukas tarjoamaan kirjallista tietoon perustuvaa suostumusta.
- Fyysinen tutkimus ja laboratoriotulokset ilman kliinisesti merkittäviä havaintoja.
- Laskentapotentiaalin naisten on suostuttava käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä (esim. Suu- tai implantoidut ehkäisyvälineet, IUD, naiskondomi, kalvo spermidi, kohdunkaulan korkki, pidättäytyminen, kondomin käyttö seksuaalikumppanin tai steriilin seksuaalisen kumppanin) koko tutkimuksen ajan.
- Hormonaalisten ehkäisyvälineiden vähentämismahdollisuuksien potentiaalin vuoksi artemetherin ja/tai lumefantriinihoidon aikana osallistujia neuvotaan lisäämään lisäestömenetelmä ehkäisymenetelmän aikana hoidon aikana.
- Naiset, joilla on ollut kirurginen tai kemiallinen sterilointi (esim. MUBAALINEN LIGION, Hysterektomia, muu) on toimitettava kirjallinen asiakirja menettelystä terveydenhuollon tarjoajalta.
- Hyväksy olemaan matkustamatta malarian endeemiselle alueelle oikeudenkäynnin aikana.
Poissulkemiskriteerit:
- Ei voi tarjota tietoista suostumusta, mukaan lukien kyvyttömyys läpäistä ymmärtämisen testiä.
- Malariarokotteen vastaanottaminen aiemmassa kliinisessä tutkimuksessa.
- Pernan tai sirppisolutaudin historia.
- Neurologisen häiriön historia (mukaan lukien ei-febriilit kohtaukset tai monimutkaiset kuumeiset kohtaukset) tai migreenipäänsärkyjen muodollinen historia.
- Systeemisen immunosuppressantin farmakoterapian nykyinen käyttö.
- Elävän rokotteen vastaanottaminen 4 viikon kuluessa ensimmäisestä immunisaatiosta tai 3 tai useamman ei-live-rokotteen jälkeen 2 viikon kuluessa ensimmäisestä immunisaatiosta.
- Naiset, jotka imettävät, raskaana tai suunnittelevat raskaaksi tutkimusjakson aikana.
- Tunnettu allergia- tai yliherkkyysreaktio (esim. Anafylaksis, erythema multiforme tai Stevens-Johnson-oireyhtymä, angioedeema, vaskuliitti) atovaquone-proguaniilille (malaroni®), artemether-lumefantriinille (COartem®), mikä tahansa näiden formulaatioiden komponentit tai minkä tahansa komponentin tutkimustuotteet.
- Anafylaksian historia tai muut hengenvaarallinen reaktio rokotteeseen.
- Osallistuminen mihin tahansa tutkimukseen, johon osallistui tutkintarokote tai lääke 4 viikon kuluessa ennen ilmoittautumista, joka sivuston PI arvioinnissa voi vaikuttaa haitallisesti yksilön turvallisuuteen tai kerättyjen tietojen laatuun.
- Todisteet lisääntyneestä sydän- ja verisuonisairausriskistä; määritelty> 10% viisivuotiseksi riskiksi ei-laboratoriomenetelmällä (Gaziano, 2008) [80].
- Suunnittele osallistua toiseen tutkimusrokotteen/lääketutkimukseen tutkimuksen aikana.
- Suunnitelma suurta leikkausta ilmoittautumisen välillä 28 päivään CHMI: n jälkeen.
- Minkä tahansa lääkkeen käyttäminen tai suunnitellun käytön käyttöä anti-malariaalista aktiivisuutta, joka edeltää tai vastaa malarian haastetta tai rokotusta.
- Odotettua lääkkeiden käyttöä, joiden tiedetään aiheuttavan lääkeaineaktioita atovakin-proguaniilien tai artemether-lumefantriinin kanssa, kuten tetrasykliini, rifampiini, rifabutiini, cimetidiini, metoklopramidi, antasidit, anti-koagulantit, kuten kumariini, indinaviiri ja kaoliini.
Odotettu lääkkeiden käyttö, joiden tiedetään:
- Olla substraatteja, estäjiä tai vahvoja CYP3A4 -indusoijia (esim. Rifampiini, karbamatsepiini, fenytoiini ja/tai Pyhän Johanneksen kuilu) [CYP3A4: n voimakkaat indusoijat, kun ne otetaan samanaikaisesti artemetherin ja/tai lumefantriinin kanssa.
- Metaboloituu sytokromi -entsyymi CYP2D6 (esim. Primakiini, tafenokiini, flekainidi, imipramiini, amitriptyliini, klomipramiini).
- On sekoitettu vaikutus CYP3A4: een (esim. Antiretroviraalit).
- Pidentäkää QT -aika (esim. Kiniini, kinidiini, halofantriini, meflokiini, prokainamidi, disopyramideadiodaroni, sotaloli, pimosididi, ziprasidoni, tetrasykliini, doksisykliininen, fluorokinoloni, imidatsoli ja triatsolin antifungliini). HUOMAUTUS: Halofantriinin tapauksessa tätä lääkettä ei välttämättä käytetä kuukauden kuluessa Artemether/lumefantriinista johtuen sen erittäin merkittävästä vaikutuksesta QT -intervalliin.
- Positiivinen HIV, HBsAg tai HCV -serologia.
- Epänormaali elektrokardiogrammi, joka on määritelty yhtenä, joka näyttää patologiset Q-aallot ja merkittävät ST-T-aaltomuutokset; vasemman kammion hypertrofia; mikä tahansa ei-sininen rytmi, mukaan lukien eristetyt ennenaikaiset kammion supistukset, mutta lukuun ottamatta eristettyjä ennenaikaisia eteis-supistuksia; oikea tai vasen nipun haaralohko; tai edistynyt (toissijainen tai tertiäärinen) A-V-sydänlohko; tai muut kliinisesti merkittävät poikkeavuudet elektrokardiogrammissa.
- Oireenmukaisten sydämen rytmihäiriöiden historia, kliinisesti merkityksellisillä bradykardialla tai vakavalla sydänsairaudella.
- Perhehistoria (isovanhemmat, vanhemmat tai sisarukset) QT -välin tai äkillisen kuoleman synnynnäisestä pidentymisestä.
- Elektrolyytin tasapainon häiriöiden historia (esim. Hypokalemia tai hypomagnesemia).
- Vakavan munuaisten vajaatoiminnan historia (kreatiniinin puhdistuma <30 ml/min) (panytopenian riski potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, jota hoidetaan proguaniililla).
- Kroonisen maksasairauden historia.
- Mahdolliset kliinisesti merkittävät poikkeamat normaalista biokemian tai hematologiakokeiden alueelta mitattuna seulonnassa ja ratkaisemattomana.
- Kaikki lääketieteelliset, psykiatriset, sosiaaliset, käyttäytymis- tai ammatilliset tilat tai tilanteet (mukaan lukien aktiivinen alkoholi tai huumeiden väärinkäyttö), että sivuston PI: n arvioinnissa heikentää osallistujan kykyä antaa tietoinen suostumus riskiä osallistujalle osallistujalle, vaikuttaa osallistujan kykyyn osallistua kokonaan tutkimukseen tai saattaa vaikuttaa kielteisesti laatuun, konsistenssiin, eheyteen tai tulkitsemiseen tiedon johdettuun tutkimukseen. Tähän sisältyy henkilöitä hätätilanteissa, kuten pakolaiset.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Ennaltaehkäisy
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Peräkkäinen tehtävä
- Naamiointi: Nelinkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Osa A-Sentinel-ryhmä PFSPZ-Larc2
Osassa A: n sentinelryhmää, joka saa 5x10^5 PFSPZ: n PFSPZ-LARC2-rokotetta yhden annoksen suoralla laskimonsokulaatiolla (DVI) päivänä 1 28 päivän ajan (päivä 29) läpimurto-infektioiden tunnistamiseksi.
|
Plasmodium falciparum (PF) Sporozoite (SPZ) myöhään pidättävä replikaatio-kompetentti (LARC) malariarokote (PFSPZ-Larc2-rokote) sisältää kahden geenin, MEI2- ja Linup-geenien deleetion, ja siinä on kehitysvaiheessa oleviin verenvaihtovaiheisiin.
|
|
Kokeellinen: Osa A-pääkohortti PFSPZ-Larc2 Verum -ryhmä
Jos sentinelissä 29. päivään mennessä ei ole läpimurtoinfektioita, pääryhmän verum -ryhmä (n = 18) tapahtuu immunisointi.
Osallistujat saavat 2x10^5 pfspz PFSPZ-LARC2-rokotetta DVI: n immunisointiannosta kohden.
Kaikki pääkohortin osallistujat etenevät 3-annoksen immunisointiohjelman avulla, jossa on 2x10^5 pfspz PFSPZ-LARC2-rokote, jota annettiin päivinä 1, 6 ja 29.
Kaksitoista viikkoa kolmannen immunisointiannoksen jälkeen pääkohortin osallistujille tehdään homologinen CHMI käyttämällä DVI: tä 3,2x10^3 pfspz PFSPZ -altistuksessa (NF54).
|
Plasmodium falciparum (PF) Sporozoite (SPZ) myöhään pidättävä replikaatio-kompetentti (LARC) malariarokote (PFSPZ-Larc2-rokote) sisältää kahden geenin, MEI2- ja Linup-geenien deleetion, ja siinä on kehitysvaiheessa oleviin verenvaihtovaiheisiin.
Pääkohortin osallistujille tehdään homologinen CHMI käyttämällä DVI: tä 3,2x10^3 PFSPZ: n PFSPZ -altistuksessa (NF54), jotka ovat tarttuvia kryosäilytettyjä pf -sporotsoiteja.
|
|
Placebo Comparator: Osa pääkohortti Normaali suolaliuoskontrolliryhmä
Pääkohortin sokea kontrolliryhmä (n = 6) saa normaalin suolaliuosta lumelääkkeenä, myös DVI: n avulla. Kaikki pääryhmän osallistujat etenevät kolmen annoksen immunisointiohjelman kautta, joka on annettu päivinä 1, 6 ja 29. Kaksitoista viikkoa kolmannen immunisointiannoksen jälkeen pääkohortin osallistujille tehdään homologinen CHMI käyttämällä DVI: tä 3,2x10^3 pfspz PFSPZ -altistuksessa (NF54). Muokata |
Pääkohortin osallistujille tehdään homologinen CHMI käyttämällä DVI: tä 3,2x10^3 PFSPZ: n PFSPZ -altistuksessa (NF54), jotka ovat tarttuvia kryosäilytettyjä pf -sporotsoiteja.
Pääkohortin sokea kontrolliryhmä (n = 6) saa normaalin suolaliuosta lumelääkkeenä, myös DVI: n avulla.
|
|
Kokeellinen: Osa B Sentinel Group PFSPZ-LARC2
Jos jokin rokote on osassa A CHMI: n jälkeen PF-parasitemia ja jos turvallisuusvalvontakomitea (SMC) on suositellut tutkimuksen jatkuvaa, tutkimus tapahtuu osassa B, jossa PFSPZ-Larc2-rokotteen annos kaksinkertaistuu 4x10^5 PFSPZ: iin.
Osassa B 5 vapaaehtoisen sentinelryhmää, joka saa yhden annoksen 4x10^5 pfspz PFSPZ-LARC2-rokotetta suoralla laskimo-inokulaatiolla (DVI) päivänä 1 28 päivän ajan (päivä 29) läpimurto-infektioiden tunnistamiseksi.
|
Plasmodium falciparum (PF) Sporozoite (SPZ) myöhään pidättävä replikaatio-kompetentti (LARC) malariarokote (PFSPZ-Larc2-rokote) sisältää kahden geenin, MEI2- ja Linup-geenien deleetion, ja siinä on kehitysvaiheessa oleviin verenvaihtovaiheisiin.
|
|
Kokeellinen: Osa B pääkohortti PFSPZ-Larc2 Verum -ryhmä
Jos sentinelissä 29. päivään mennessä ei ole läpimurtoinfektioita, pääryhmän verum -ryhmä (n = 18) tapahtuu immunisointi.
Osallistujat saavat 4x10^5 pfspz PFSPZ-LARC2-rokotetta DVI: n immunisointiannosta kohden.
Kaikki pääryhmän osallistujat etenevät 3-annoksen immunisointiohjelman avulla, jossa on 4x10^5 PFSPZ PFSPZ-LARC2-rokote, joka on annettu päivinä 1, 6 ja 29.
Kaksitoista viikkoa kolmannen immunisointiannoksen jälkeen pääkohortin osallistujille tehdään homologinen CHMI käyttämällä DVI: tä 3,2x10^3 pfspz PFSPZ -altistuksessa (NF54).
|
Plasmodium falciparum (PF) Sporozoite (SPZ) myöhään pidättävä replikaatio-kompetentti (LARC) malariarokote (PFSPZ-Larc2-rokote) sisältää kahden geenin, MEI2- ja Linup-geenien deleetion, ja siinä on kehitysvaiheessa oleviin verenvaihtovaiheisiin.
Pääkohortin osallistujille tehdään homologinen CHMI käyttämällä DVI: tä 3,2x10^3 PFSPZ: n PFSPZ -altistuksessa (NF54), jotka ovat tarttuvia kryosäilytettyjä pf -sporotsoiteja.
|
|
Placebo Comparator: Osa B pääkohortti Normaali suolaliuoskontrolliryhmä
Pääkohortin sokea kontrolliryhmä (n = 6) saa normaalin suolaliuosta lumelääkkeenä, myös DVI: n avulla.
Kaikki pääryhmän osallistujat etenevät kolmen annoksen immunisointiohjelman kautta, joka on annettu päivinä 1, 6 ja 29.
Kaksitoista viikkoa kolmannen immunisointiannoksen jälkeen pääkohortin osallistujille tehdään homologinen CHMI käyttämällä DVI: tä 3,2x10^3 pfspz PFSPZ -altistuksessa (NF54).
|
Pääkohortin osallistujille tehdään homologinen CHMI käyttämällä DVI: tä 3,2x10^3 PFSPZ: n PFSPZ -altistuksessa (NF54), jotka ovat tarttuvia kryosäilytettyjä pf -sporotsoiteja.
Pääkohortin sokea kontrolliryhmä (n = 6) saa normaalin suolaliuosta lumelääkkeenä, myös DVI: n avulla.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
PFSPZ-Larc2-rokotteen turvallisuus ja siedettävyys, kiinnittäen erityistä huomiota vaimennuksen riittävyyteen, hoito-populaatio (ITT): Infektio
Aikaikkuna: 28 päivää immunisoinnin jälkeen
|
Koe -osallistujien lukumäärä, joilla on verivaiheinfektiota ensimmäisen 28 päivän aikana immunisoinnin jälkeen.
|
28 päivää immunisoinnin jälkeen
|
|
PFSPZ-Larc2-rokotteen turvallisuus ja siedettävyys, kiinnittäen erityistä huomiota vaimennuksen riittävyyteen hoitosopimuksessa (ITT) väestö: Aiheeseen liittyvät AE: t
Aikaikkuna: 7 päivää PFSPZ-Larc2-rokotteen injektoinnin jälkeen
|
Ainakin mahdollisesti liittyvän luokan 3 esiintyvyys pyysi haittavaikutuksia (AE) ja asteen 3 epänormaaleja laboratorioarvoja, joita esiintyy 7 päivän aikana PFSPZ-Larc2-rokotteen injektoinnin jälkeen.
|
7 päivää PFSPZ-Larc2-rokotteen injektoinnin jälkeen
|
|
PFSPZ-Larc2-rokotteen turvallisuus ja siedettävyys, kiinnittäen erityistä huomiota vaimennuksen riittävyyteen hoitoa varten (ITT) väestö: Aiheeseen liittyvät SAE: t
Aikaikkuna: Ensimmäisen immunisaation aika tutkimuksen loppuun
|
Aiheeseen liittyvien vakavien haittavaikutusten (SAES) esiintyvyys
|
Ensimmäisen immunisaation aika tutkimuksen loppuun
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Rokotteen teho (VE) (1 miinus riskisuhde) homologista CHMI: tä vastaan PFSPZ: n haasteessa (NF54) suoritettu 12 viikkoa kolmannen immunisaation jälkeen modifioidussa ITT (MITT) -populaatiossa (MITT)
Aikaikkuna: 21 päivää CHMI: n jälkeen
|
CHMI: n jälkeen suojattujen vapaaehtoisten osuus.
Suojaus määritellään parasitemian puuttuessa perifeerisessä veressä +21 päivää CHMI: n jälkeen PFSPZ-haasteella (NF54) vapaaehtoisilla, jotka saivat PFSPZ-Larc2-rokotetta.
|
21 päivää CHMI: n jälkeen
|
|
Humoraaliset immuunivasteet PFCSP: lle ja heidän suhteensa VE: hen.
Aikaikkuna: Päivä ennen immunisointia 21 päivään saakka CHMI: n jälkeen
|
Vasta -ainevasteet PFCSP ELISA: lla mitattuna.
|
Päivä ennen immunisointia 21 päivään saakka CHMI: n jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Peter Kremsner, MD, Universitätsklinikum Tübingen Institut für Tropenmedizin
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- DESPZL1
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .