Sicurezza, tollerabilità ed efficacia contro l'infezione controllata della malaria umana del vaccino PFSPZ-LARC2 negli adulti naïve alla malaria (LARC-Tu)

Questo è uno studio clinico di fase 1 a singolo centro, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, controllato con placebo in due parti, con le prestazioni della parte B condizionale sull'esito della parte A.

Nella parte A, i partecipanti sani ammissibili (n = 5) saranno iscritti come un gruppo Sentinel che riceve una singola dose di 2x105 PFSPZ di vaccino PFSPZ-LARC2 mediante inoculazione venosa diretta (DVI) il giorno 1 e verrà seguita per 28 giorni (al giorno 29) per identificare qualsiasi infezione robusto. Se non ci sono infezioni da svolta entro il giorno 29, la coorte principale (n = 24) subirà l'immunizzazione. I partecipanti al gruppo Verum (n = 18) della coorte principale riceveranno anche 2x10^5 pfspz del vaccino PFSPZ-LARC2 per dose di immunizzazione da parte di DVI. Il gruppo di controllo cieco (n = 6) della coorte principale riceverà una soluzione salina normale come placebo, anche da DVI. Tutti i partecipanti alla coorte principale progrediranno attraverso un regime di immunizzazione a 3 dosi con 2x10^5 Pfspz di vaccino PFSPZ-LARC2 o soluzione salina normale somministrata nei giorni 1, 6 e 29.

I partecipanti sia al gruppo Sentinel che alla coorte principale saranno seguiti per la parassitemia ed eventi avversi dopo l'immunizzazione. Dopo la prima immunizzazione del giorno 1 nel gruppo Sentinel, il QPCR verrà eseguito per monitorare le infezioni della fase del sangue di P. falciparum ogni giorno dal giorno 7 (giorno +6) al giorno 21 (giorno +20) e poi ogni altra giornata al giorno 29 (giorno +28) quando inizia il trattamento terminale. Smersi di sangue spessi (TBS) per monitorare la parassitemia dello stadio del sangue mediante microscopia verrà realizzato nei giorni in cui QPCR viene eseguito e letta in tempo reale. TBS verrà inoltre eseguito ogni volta che l'investigatore del medico richiede un test diagnostico rapido (per qualsiasi motivo).

Se la parassitemia della fase di sangue non viene rilevata durante 28 giorni di follow-up del gruppo Sentinel, i partecipanti saranno trattati presumibilmente sotto osservazione diretta con un regime di tre giorni di Atovaquone-proguanile o Artemether-Lumefantrine), per assicurare lo stato senza malaria alla fine della loro partecipazione alla prova.

Non appena il giorno 29 QPCR dei volontari di Sentinel è determinato come negativo, i 24 partecipanti della coorte principale possono ricevere la loro prima immunizzazione con vaccino PFSPZ-LARC2 o placebo. Dopo una prima immunizzazione il primo giorno, la coorte principale riceverà una seconda immunizzazione cinque giorni dopo, il giorno 6. Il follow-up di QPCR per la prima immunizzazione inizia il giorno successivo (giorno 7) e sarà eseguito quotidianamente dal giorno 7 (giorno +6) al giorno 12 (giorno +11), poi a giorni alterni al giorno 22 (giorno +21) e poi alla settimana fino a quattro settimane dopo la terza immunizzazione. TBS verrà eseguito contemporaneamente come descritto sopra e letto in tempo reale.

Dodici settimane dopo la terza dose di immunizzazione, i 24 principali partecipanti alla coorte subiranno CHMI omologhi usando DVI di 3.2x103 PFSPZ di PFSPZ Challenge (NF54). Il follow-up per CHMI è descritto di seguito.

The outcome of CHMI will determine what is done for Part B. As the goal is to achieve 100% protection against homologous CHMI at 12 weeks (this parallels what 2x10^5PfSPZ of PfSPZ-CVac (chloroquine) achieved against heterologous CHMI using the same dose of PfSPZ), if any vaccinee in Part A develops Pf parasitemia following CHMI, and if the safety monitoring committee (SMC) ha raccomandato che lo studio continui, lo studio procederà alla parte B in cui la dose di vaccino PFSPZ-LARC2 sarà raddoppiata a 4x10^5 PFSPZ. Per altri aspetti, la parte B sarà la stessa della parte A, con un gruppo Sentinel che riceve una dose e la coorte principale tre dosi nei giorni 1, 6 e 29 e tutti i 24 partecipanti della coorte principale in fase di CHMI 12 settimane dopo usando DVI standard di 3,2x10^3 pfspz di PFSPZ Sfida (NF54) come nella parte A. A.

La logica per la parte B è che la protezione può essere migliorata utilizzando una dose più elevata per l'immunizzazione. Questa dose di 4x10^5 pfspz è stata somministrata utilizzando il PFSPZ completamente infettivo e non attenuato di PFSPZ-CVAC a 158 africani adulti ed è stata ben tollerata. Inoltre, le dosi di pfspz completamente attenuate (irradiate) fino a 2,7x10^6-6,75 volte superiori alla dose 4x10^5 Pfspz proposta qui-sono state somministrate sia agli adulti nai-nai-naive e alla malaria che sono stati ben tollerati. Pertanto, non ci aspettiamo che i problemi di sicurezza siano associati a questa dose.

Definizione della parassitemia dello stadio del sangue Durante la fase di immunizzazione: QPCR dopo l'immunizzazione può essere transitoriamente positiva all'inizio del follow-up rilevando acidi nucleici di parassiti circolanti rilasciati da epatociti infetti, anche se non vi sono parassiti vitali rilasciati nel sangue. Pertanto, un segnale QPCR precoce positivo non sarà considerato un'indicazione della presenza di infezione da parassiti in fase di sangue. Piuttosto, la prova richiederà un segnale QPCR che attraversa una soglia predeterminata di parassiti 1x10^2/ml su un risultato QPCR e quindi registra un valore At-Minimum 4 volte superiore su un risultato successivo dopo almeno 48 ore per essere riconosciuto come fallimento nel fallimento di attenuazione genetica del vaccino PFSPZ-LARC2. Questo verrà conteggiato come infezione da stadio del sangue indipendentemente dal fatto che il partecipante sperimenta o meno i sintomi. Una TBS positiva sarà anche considerata un'indicazione dell'infezione da parassiti in fase di sangue.

In caso di infezione dello stadio del sangue durante la fase di immunizzazione: se la soglia qPCR per l'infezione allo stadio del sangue viene soddisfatta in qualsiasi partecipante o una TBS è positiva, verranno trattate. Saranno convocati gli sponsor SMC e Clinical e Ind. SMC, sponsor clinico e sponsor IND decideranno la continuazione del partecipante allo studio con procedure di immunizzazione e/o CHMI, nonché sulla continuazione dello studio generale.

Ulteriori valutazioni della sicurezza: sebbene l'infezione dello stadio del sangue sia l'obiettivo principale della valutazione della sicurezza, verranno registrati eventi avversi. Gli eventi avversi sollecitati verranno seguiti per sette giorni dopo ogni immunizzazione, gli eventi avversi sistemici sollecitati saranno seguiti dalla prima vaccinazione fino a 28 giorni dopo l'ultima immunizzazione, e anche gli eventi avversi non richiesti saranno seguiti dalla prima vaccinazione fino a 28 giorni dopo l'ultima immunizzazione. Inoltre, i test di laboratorio (emocromo completo, creatinina, aspartato aminotransferasi) saranno eseguiti prima di ciascuna delle tre immunizzazioni e durante il periodo di follow-up per valutare le anomalie di laboratorio. Infine, al giorno dell'amministrazione di PFSPZ Challenge per CHMI sollecitato eventi avversi locali saranno seguiti per sette giorni, gli eventi avversi sistemici saranno seguiti per sette giorni e gli eventi avversi non richiesti saranno monitorati fino a Giorno +21 per valutare la tollerabilità di eventuali parassitemie che si sviluppano in partecipanti alla ricerca sfida. Inoltre, durante il periodo di qualsiasi trattamento antimalarico e continuando per tre giorni dopo l'ultimo giorno di trattamento, saranno monitorati eventi avversi sistemici sollecitati. Eventi avversi gravi (SAE) e eventi avversi frequentati dal punto di vista medico (MAAES) saranno seguiti durante lo studio.

CHMI e ultima visita di studio: il follow-up per CHMI nei gruppi principali sarà per 21 giorni, con qPCR giornaliero e TBS eseguiti dal giorno CHMI da +6 al giorno +21 (corrisponde a CHMI da 7 al giorno 22). Coloro che sviluppano parassitemia da parte di QPCR o TBS saranno trattati sotto osservazione diretta con un regime di tre giorni di Atovaquone-proguanil o Artemether-Lumefantrina. Qualsiasi partecipante ancora negativo il giorno CHMI +21 sarà trattato sotto osservazione diretta come precauzione di sicurezza il giorno CHMI +21, giorno +22 e giorno +23, con l'ultima visita di studio di persona il giorno CHMI +23 (corrisponde a Chmi Day 24). Se QPCR è positivo il giorno +23, tuttavia, il QPCR giornaliero continuerà fino a quando non ci sono stati due giorni negativi consecutivi. Ci sarà un ulteriore intervista di studio sei mesi dopo l'ultima immunizzazione in tutti i gruppi, che può essere fatto tramite telefonata, per assicurarsi che tutti i partecipanti rimangano in buona salute.

Definizione di parassitemia durante la fase di sfida: la parassitemia seguendo CHMI è definita come un risultato QPCR superiore a 1x10^2 Parasiti/ml dopo CHMI con sfida PFSPZ o una TBS positiva.