Bezpečnost, snášenlivost a účinnost proti kontrolované infekci lidské malárie vakcíny proti PFSPZ-LARC2 u dospělých na malárii dospělých (LARC-Tu)

Jedná se o první, randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované klinické studie fáze 1 ve dvou částech, s výkonem části B podmíněného výsledku části A.

V části A budou způsobilí zdraví účastníci (n = 5) zapsáni jako sentinelová skupina, která dostává jednu dávku 2x105 PFSPZ vakcíny PFSPZ-LARC2 přímým žilním inokulací (DVI) v den 1 a bude dodržována po dobu 28 dnů (do 29. dne), aby identifikovala jakékoli průlomové infekce. Pokud do 29. dne neexistují žádné průlomové infekce, hlavní kohorta (n = 24) podstoupí imunizaci. Účastníci skupiny Verum (n = 18) hlavní kohorty také obdrží 2x10^5 pfspz vakcíny PFSPZ-LARC2 na imunizační dávku DVI. Slepená kontrolní skupina (n = 6) hlavní kohorty obdrží normální fyziologický roztok jako placebo, také DVI. Všichni účastníci hlavní kohorty budou postupovat prostřednictvím 3dávkového imunizačního režimu s 2x10^5 Pfspz vakcíny PFSPZ-LARC2 nebo normálním fyziologickým roztokem podávaným ve dnech 1, 6 a 29.

Účastníci ve skupině Sentinel i hlavní kohorty budou po imunizaci sledováni parazitémii a nežádoucí účinky. Po první imunizaci 1. dne ve skupině Sentinel bude QPCR provedena, aby monitorovala infekce krve P. falciparum denně od 7. dne (den +6) do 21. dne (den +20) a poté každý druhý den na 29. den (den +28), kdy začíná léčba terminálu. Silná krevní nátěry (TBS) pro sledování parazitemie v krevním stádiu mikroskopií budou provedeny ve dnech, kdy se QPCR provádí a čte v reálném čase. TBS bude také provedeno pokaždé, když lékař požaduje rychlý diagnostický test (z jakéhokoli důvodu).

Pokud parazitemie v krvi není detekována během 28 dnů po sledování skupiny Sentinel, budou účastníci zacházeni předpokládaně pod přímým pozorováním třídenním režimem atovaquone-proguanilu nebo artemether-lumefantrine), aby ujistili status bez malárie na konci jejich účasti.

Jakmile je den 29 qPCR dobrovolníků Sentinelu, aby byl negativní, může 24 účastníků hlavní kohorty získat první imunizaci s vakcínou PFSPZ-LARC2 nebo placebem. Po první imunizaci v den 1 obdrží hlavní kohorta druhou imunizaci o pět dní později, 6. den. Následná opatření QPCR pro první imunizaci začíná příští den (7. den) a bude prováděno denně od 7. dne (den +6) do 12. dne (den +11), poté každý druhý den na 22. den (den +21) a poté týden až do čtyř týdnů po třetí imunizaci, což poznamenává, že šance na průlom by se mělo mnohem snížit po prvním a druhém imunizaci. TBS bude prováděna souběžně, jak je popsáno výše a čtení v reálném čase.

Dvanáct týdnů po třetí imunizační dávce bude 24 hlavních účastníků kohorty podstoupit homologní CHMI pomocí DVI 3,2x103 PFSPZ PFSPZ Challenge (NF54). Následování pro CHMI je popsáno níže.

The outcome of CHMI will determine what is done for Part B. As the goal is to achieve 100% protection against homologous CHMI at 12 weeks (this parallels what 2x10^5PfSPZ of PfSPZ-CVac (chloroquine) achieved against heterologous CHMI using the same dose of PfSPZ), if any vaccinee in Part A develops Pf parasitemia following CHMI, and if the safety monitoring committee (SMC) doporučil, aby studie pokračovala, studie bude pokračovat v části B, ve které se dávka vakcíny PFSPZ-LARC2 zdvojnásobí na 4x10^5 pfspz. V jiných ohledech bude část B stejná jako část A, se sentinelovou skupinou obdrží jednu dávku a hlavní kohorta tři dávky ve dnech 1, 6 a 29 a všech 24 účastníků z hlavní kohorty podstupující CHMI o 12 týdnů později pomocí standardního DVI 3,2x10^3 pfspz výzvy PFSPZ (NF54) (NF54) (NF54) (NF54) (NF54) (NF54) (NF54) jako v části A.

Důvodem pro část B je, že ochrana může být zlepšena pomocí vyšší dávky pro imunizaci. Tato dávka 4x10^5 pfspz byla podávána pomocí plně infekčního, netenuovaného PFSPZ PFSPZ-CVAC 158 dospělým Afričanům a byla dobře tolerována. Kromě toho byly dávky plně oslabené (ozářené) PFSPZ až 2,7x10^6-6,75krát vyšší než 4x10^5 PFSPZ navržená zde-byly podány jak dospělým, a byly dobře tolerovány. Neočekáváme tedy, že s touto dávkou budou spojeny problémy s bezpečnosti.

Definice parazitemie v krvi během imunizační fáze: QPCR po imunizaci může být přechodně pozitivní na začátku během sledování detekcí cirkulujících parazitů nukleových kyselin uvolňovaných z infikovaných hepatocytů, i když do krve nejsou uvolněny žádné životaschopné parazity. Časný pozitivní signál QPCR tedy nebude považován za indikaci přítomnosti infekce parazitu v krvi. Spíše bude zkouška vyžadovat qPCR signál, který protíná předem stanovenou prahovou hodnotu 1x10^2 parazitů/ml na jeden výsledek qPCR a poté zaregistruje AT-minimálně vyšší hodnotu při následným výsledku, aby byl rozpoznán jako selhání genetického zetření pfspz-lacc2 vakcíny. To se bude počítat jako infekce krevního stádia, zda účastník zažívá příznaky. Pozitivní TBS bude také považována za indikaci infekce parazitu v krvi.

V případě infekce krevního stádia během imunizační fáze: Pokud je prahová hodnota qPCR pro infekci krevního stádia splněna u všech účastníků nebo je TBS pozitivní, bude léčena. Budou svolány SMC a klinické a IND sponzoři. SMC, klinický sponzor a sponzor IND rozhodne o pokračování účastníka studie s imunizačními a/nebo CHMI postupy a také o pokračování celkové studie.

Další hodnocení bezpečnosti: Přestože je infekce krevního stádia primárním zaměřením hodnocení bezpečnosti, zaznamená se nežádoucí účinky. Vyžádané místní AE budou sledovány sedm dní po každé imunizaci, vyžádané systémové AE budou sledovány od prvního očkování až do 28 dnů po poslední imunizaci a nevyžádané AE budou také sledovány od prvního vakcinace až do 28 dnů po poslední imunizaci. Kromě toho bude provedeno laboratorní testování (úplný krevní obraz, kreatinin, aspartát aminotransferáza) před každou ze tří imunizací a během období sledování pro posouzení laboratorních abnormalit. Nakonec bude v den správy PFSPZ Challenge pro CHMI vyžádané místní AES dodržováno sedm dní, vyžádané systémové AES bude sledováno sedm dní a nevyžádané AE budou monitorovány během dne +21, aby se vyhodnotila snášenlivost jakékoli parazitemie, které se vyvíjejí u náročných účastníků výzkumu. Kromě toho v období jakékoli antimalariální léčby a pokračování po dobu tří dnů po posledním dni léčby budou monitorovány vyžádané systémové nežádoucí účinky. Během studie budou dodržovány vážné nežádoucí účinky (SAE) a lékařsky navštěvované nežádoucí účinky (Maaes).

Návštěva CHMI a poslední studie: Následná opatření pro CHMI v hlavních skupinách bude po dobu 21 dnů, přičemž denní QPCR a TBS byly provedeny od CHMI Day +6 do dne +21 (odpovídá den CHMI 7 až 22. den CHMI). Ti, kteří se vyvíjejí parazitemie pomocí QPCR nebo TBS, budou ošetřeny pod přímým pozorováním třídenním režimem atovaquone-proguanilu nebo artemether-lumefantrine. Každý účastník, který je stále negativní na den CHMI +21, bude zacházen s přímým pozorováním jako o bezpečnostní opatření v den CHMI +21, den +22 a den +23, při poslední osobní návštěvě v den CHMI +23 (odpovídá den CHMI 24). Pokud je však QPCR pozitivní v den +23, bude denní QPCR pokračovat, dokud nedojde k dvěma po sobě jdoucím negativním dnů. Proběhne jeden další studijní rozhovor šest měsíců po poslední imunizaci ve všech skupinách, které mohou být provedeny telefonním hovorem, aby se zajistilo, že všichni účastníci zůstávají v dobrém zdravotním stavu.

Definice parazitemie Během fáze výzvy: Parasitemie po CHMI je definována jako jeden qPCR výsledek nad 1x10^2 parazity/ml po CHMI s výzvou PFSPZ nebo pozitivní TBS.