若年性自己免疫性肝炎におけるフェロプトーシスの検出におけるUSP35の役割

自己免疫性肝炎（AIH）は、肝抗原に対する免疫耐性の喪失を特徴とする未知の病因の肝臓のまれで慢性炎症性疾患であり、肝臓の実質の進行性破壊につながり、未治療が末期肝疾患につながる場合。

小児期のピーク発生率のあるすべての年齢に影響を及ぼします。そこでは、若年性自己免疫性肝炎（JAIH）と呼ばれます。 それは女性でより頻繁に発生し、血清ガンマグロブリンのレベルの増加、血流中の自己抗体の存在、および肝臓組織学で観察される界面肝炎によって特徴付けられます。 Jaihは、幼児期から青年期までの年齢で発生する可能性があり、それぞれ0.4の発生率とそれぞれ100,000人あたり3.0の有病率が報告されます。 この状態の診断は困難な場合があり、臨床、生化学、免疫学、および組織学的指標の組み合わせに依存しているだけでなく、JAIHに同様の特性を提示する可能性のある他の既知の原因を排除します。 特定の循環自己抗体は、病気の重要な指標です。 AIH型1は、抗滑らかな筋肉抗体（SMA）および/または抗核抗体（ANA）によって特徴付けられ、AIHタイプ2は抗肝臓 - キドニーマイクロソーム抗体タイプ1（LKM1）および/または抗肝消化器抗抗体タイプ1（LC1）の検出によって定義されます。 自己免疫性肝炎の臨床的、生化学的、および組織学的特性を示す小児の約20％には、抗可溶性肝抗原（抗S-SLA）または非定型腎系核抗Neutrophil細胞質抗体（PANCA）を含む典型的または非定型自己抗体はありません。 これらの個人は、「血清陰性自己免疫性肝炎」と呼ばれる炎症性肝臓の状態の多様なカテゴリーを形成します。 非定型状況で診断を下すには、肝生検が頻繁に必要です。 組織学的検査は、ネクロ炎症のレベルと線維症の程度を評価するのに役立ちます。 Jaihの子供から採取された生検の大部分は、中程度から重度の界面肝炎および小葉炎症を示しています。 界面肝炎は、C​​D4およびCD8 T細胞、マクロファージ、プラズマ細胞、場合によっては好酸球を含む、門脈および腸核領域における単核細胞の顕著な浸潤によって特徴付けられます。 CD8 Tリンパ球の肝細胞への浸潤を含む皇帝は、自己免疫性肝炎の特徴と見なされています。 その発生は、より深刻な壊死炎症特性と線維症のレベルの増加に関連しています。

フェロプトーシスの概要：

2012年、ディクソン等。 ErastinがRAS変異で癌細胞を殺したメカニズムを研究する際の特徴によると、その特性に従って、新しいタイプの細胞死をフェロプトーシスと正式に命名しました。 フェロプトーシスは、細胞死の新しいモードです。 形態学的には、フェロプトーシスは主にミトコンドリア体積の減少、二重膜密度の増加、ミトコンドリアクリスタの還元または消失の増加として細胞に示されますが、細胞膜はまだ無傷であり、核の大きさは正常であり、クロマチンの凝縮はありません。生化学的には、細胞内グルタチオン（GSH）の枯渇とグルタチオンペルオキシダーゼ4（GPX4）の活性の低下があり、脂質過酸化物はGPX4触媒還元反応によって代謝できません。フェロプトーシスは、複数の遺伝子によって調節される生物学的プロセスです。 フェロプトーシスには主に鉄の恒常性と脂質過酸化代謝の遺伝的変化が含まれますが、特定の調節メカニズムをさらに研究する必要があります。研究が続くにつれて、フェロプトーシスは自己免疫および炎症疾患の発達と進行に関与することが示されています。

フェロプトーシスのメカニズム：

鉄の代謝とフェロプトーシス鉄は、哺乳類の生理学的プロセスに必要な役割を果たします。 ただし、反応性酸素種（ROS）の形成を触媒するため、過剰な鉄も致命的です。 したがって、細胞および全身の鉄代謝は、不均衡な鉄の恒常性によって引き起こされる酸化的損傷を防ぐために、複雑かつ緊密に制御されます。 細胞内鉄の代謝は複雑な生理学的プロセスであり、細胞の恒常性は正常な鉄代謝に依存します。 一般に、細胞内鉄代謝のバランスは、鉄イオンの摂取、輸出、および利用に依存しています。

鉄の代謝は、不安定な鉄プール（LIP）を調節することにより、フェロプトーシスに対する細胞の感受性を調節します。 循環中のFe3+は、緊密な結合を介して鉄代謝の恒常性を維持し、トランスフェリン（TF）で放出します。 Fe3+はTFによって輸送され、細胞膜のトランスフェリン受容体1（TFR1）によって認識された後、細胞に入ります。 次に、Fe3+は、前立腺3（STEAP3）のレダクターゼ6トランスマンブレン上皮抗原によりFe2+に還元されます。 その後、Divalent Metal Transporter 1（DMT1）がFe2+を唇に放出しました。 細胞内唇は主にFe2+の形です。 驚くべきことに、TFが存在しない場合、溶質担体家族39メンバー14（SLC39A14）が細胞外膜を介して細胞内コンパートメントに至るまで細胞外非トランスフリン結合鉄の通過を直接媒介し、フェロプトーシスを引き起こすことが最近発見されました。

Fe2+の不安定性と高い反応性により、過剰なFe2+は、フェントン過酸化水素（H2O2）とのフェントン反応によりヒドロキシルラジカルを生成し、細胞膜および原形質膜の多価不飽和脂肪酸（PUFA）と直接反応して、最終的に細胞死を誘発します。 過剰な鉄イオンはフェリチンポリマーの形成によって保存され、Fe2+は膜フェロポルチン（FPN）を介して細胞外に輸出されるため、恒常性の細胞内に鉄レベルを維持します。 フェリチンは、約4500の鉄原子をキレート化するフェリチン重鎖1（FTH1）とフェリチン軽鎖（FTL）の24サブユニットで形成されています。 フェリチンの増加がフェリチンの発現を分解または抑制すると、細胞内唇が増加し、フェロプトーシスに対する細胞の感受性が増加することが示されました。 対照的に、フェリチンとその誘導体、および鉄キレート剤は、細胞内鉄イオンレベルを低下させるか、脂質過酸化反応を触媒するいくつかの鉄含有メタロ酵素の活性を阻害することにより、フェロプトーシス耐性を助けます。 SLC40A1エンコードFPNは、哺乳類の唯一の既知の鉄輸出タンパク質であり、鉄の恒常性を維持し、フェロプトーシスを調節するためのFe2+流出メカニズムに含まれています。 ユビキチン特異的プロテアーゼ35（USP35）は、FPNと直接相互作用し、タンパク質の安定性を維持するための脱ユビキチン化酵素として機能することが発見されました。 一方、USP35ノックダウンは細胞内唇レベルを上昇させ、FPNを介した鉄輸出を減少させることによりフェロプトーシスを誘導します。

自己免疫性肝炎のフェロプトーシス：

マイクロアレイ分析は、自己免疫性肝炎（AIH）のマウスでフェロート症が発生する可能性があることを示しました。 マウスモデルのS100誘発性自己免疫性肝炎は、GPX4のノックダウンにより、肝臓組織における脂質過酸化物MDAおよびFe2+のS100誘導性蓄積が増加し、AIHのフェロトーシスの著しく悪化することが明らかになったことが明らかになりました。 FER-1は、S100誘発性自己免疫性肝炎（AIH）と結果として生じるフェロプトーシスに対抗することが示されており、それにより肝臓の損傷を減少させることが示されている、よく知られており、一般的に使用されるフェロプトーシスの阻害剤です。 この研究の目的は、免疫媒介肝炎におけるフェロプトーシスの重要性を発見することを目的としており、自己免疫性肝炎の進行における潜在的な役割をイニシエーターまたはメディエーターのいずれかとして示唆しており、JAIHの治療オプションを強化し、病気を管理するための新しい洞察を提供するためのフェロイト症をターゲットにすることの約束を強調しています。