USP35: n rooli ferroptoosin havaitsemisessa nuorten autoimmuunisessa hepatiitissa

Autoimmuuninen hepatiitti (AIH) on tuntemattoman etiologian maksan harvinainen ja krooninen tulehduksellinen sairaus, jolle on ominaista immuunien sietokyvyn menetys maksa-antigeenejä vastaan, mikä johtaa maksan parenkyyman asteittaiseen tuhoamiseen ja jos hoitamaton johtaa loppuvaiheen maksasairauksiin.

Se vaikuttaa kaiken ikäisiin, joiden esiintyvyys on huipputaso lasten iässä, missä sitä kutsutaan nuorten autoimmuunisen hepatiitti (JAIH) .Jaih on pitkäaikainen tila, jonka voimakkuus vaihtelee ajan myötä. Sitä esiintyy useammin naisilla ja sitä merkitään lisääntyneillä seerumin gammaglobuliinien tasoilla, auto -vasta -aineiden esiintyminen verenkiertoon ja maksan histologiassa havaittu rajapinnan hepatiitti. JAIH: ta voi tapahtua missä tahansa iässä lapsenkengistä murrosikäisyyteen, jonka esiintyvyys on 0,4 ja esiintyvyys 3,0 / 100 000 lasta. Tilan diagnosointi voi olla vaikeaa ja se riippuu kliinisten, biokemiallisten, immunologisten ja histologisten indikaattoreiden sekoituksista, samoin kuin kaikki muut tunnettuja syitä, joilla voi olla samanlaisia ​​ominaisuuksia kuin Jaih. Tietyt kiertävät auto -vasta -aineet ovat taudin tärkeitä indikaattoreita. AIH-tyypille 1 on ominaista anti-sileä lihaksen vasta-aineet (SMA) ja/tai anti-nukleaariset vasta-aineet (ANA), AIH-tyypin 2 määritetään havaitsemalla anti-Liver-Kidney-mikrosomaalisen vasta-aineen tyypin 1 (LKM1) ja/tai LIVER-SYTOSOL-Vasta-ainetyypin 1 (LC1). Noin 20%: lla autoimmuunisen hepatiitin kliinisiä, biokemiallisia ja histologisia ominaisuuksia ei ole tyypillisiä tai epätyypillisiä auto-vasta-aineita, mukaan lukien liukenevat maksa-antigeeniä (anti-SLA) tai epätyypillisiä perinukleaarisia anti-neuutrofiilien sytoplasmisen vasta-aineita (Panca). Nämä yksilöt muodostavat monipuolisen luokan tulehduksellisista maksa -olosuhteista, joita kutsutaan "seronegatiiviseksi autoimmuuniseksi hepatiitiksi". Maksan biopsiaa tarvitaan usein diagnoosin tekemiseen epätyypillisissä tilanteissa. Histologinen tutkimus auttaa arvioimaan NECRO-inflammaation tasoa ja fibroosin laajuutta. Suurimmalla osalla biopsioita, jotka on otettu JAIH: n lapsista, on kohtalainen tai vaikea rajapinnan hepatiitti ja lobulaarinen tulehdus. Rajapinnan hepatiittille on ominaista mononukleaaristen solujen voimakas tunkeutuminen portaali- ja periportaalisiin alueille, mukaan lukien CD4- ja CD8 -T -solut, makrofagit, plasmasolut ja toisinaan eosinofiilit. Keisaria, johon sisältyy CD8-T-lymfosyyttien tunkeutuminen hepatosyytteihin, pidetään autoimmuunisen hepatiitin erottuvana ominaispiirteenä. Sen esiintyminen liittyy vakaviin tarvittaviin tulehduksellisiin piirteisiin ja lisääntyneisiin fibroositasoihin.

Yleiskatsaus ferroptoosiin:

Vuonna 2012 Dixon et ai. Muodollisesti nimitettiin uuden tyyppiseksi solukuolemana ferroptoosiksi sen ominaisuuksien mukaan tutkiessaan mekanismia, jolla erasti tappoi syöpäsolut RAS -mutaatioilla. Ferroptoosi on uusi solukuoleman muoto. Morfologisesti ferroptoosi esiintyy pääasiassa soluissa vähentyneenä mitokondriotilavuuden, lisääntyneen kaksikerroksisen kalvon tiheyden ja mitokondriaalisen cristaen vähentämisen tai katoamisen, mutta solukalvo on edelleen ehjä, ydin on normaalia, eikä kromatiinia tiivisty; Biokemiallisesti glutationiperoksidaasin 4 (gpx4), lipidiperoksidien solunsisäisen glutationien (GSH) ehtyminen ja vähentynyt aktiivisuus, ei voida metaboloida GPX4-katalysoidulla pelkistysreaktiolla, ja Fe2+ hapettaa lipidit fentonin kaltaisella tavalla. Ferroptoosi on biologinen prosessi, jota säätelee useita geenejä. Ferroptoosiin sisältyy pääasiassa geneettisiä muutoksia raudan homeostaasissa ja lipidien peroksidaation aineenvaihdunnassa, mutta spesifistä säätelymekanismia on edelleen tutkittava edelleen. Tutkimuksen jatkuessa ferroptoosin on osoitettu osallistuvan autoimmuunien ja tulehduksellisten sairauksien kehittämiseen ja etenemiseen.

Ferroptoosin mekanismi:

Raudan aineenvaihdunta ja ferroptoosin rauta on välttämätön rooli nisäkkäiden fysiologisissa prosesseissa. Ylimääräinen rauta on kuitenkin myös tappava, koska se katalysoi reaktiivisten happilajien (ROS) muodostumista. Siten solujen ja systeeminen raudan aineenvaihdunta on monimutkaisesti ja tiukasti kontrolloitu epätasapainoisen raudan homeostaasin aiheuttamien hapettumisvaurioiden estämiseksi. Solunsisäinen raudan aineenvaihdunta on monimutkainen fysiologinen prosessi, ja solujen homeostaasi riippuu normaalista raudan aineenvaihdunnasta. Yleensä solunsisäisen raudan aineenvaihdunnan tasapaino riippuu rautaionien imeytymisestä, viennistä ja käytöstä.

Raudan metabolia säätelee soluherkkyyttä ferroptoosille säätelemällä labiilin rauta -allasta (LIP). Fe3+ verenkierrossa ylläpitää raudan metabolian homeostaasia tiukan sitoutumisen ja vapautumisen kautta transferriinillä (TF). Fe3+ kuljetetaan TF: llä ja saapuu soluihin sen jälkeen, kun se on tunnistettu transferriinireseptorilla 1 (TFR1) solukalvoissa. Seuraavaksi Fe3+ vähenee Fe2+: ksi reduktaasin kuudensiirtoisen epiteelin antigeenillä eturauhasen 3 (STEEAP3). Myöhemmin kaksiarvoinen metallin kuljettaja 1 (DMT1) vapautti Fe2+: n huuliin. Solunsisäinen huuli on pääasiassa Fe2+: n muodossa. Yllättäen viime aikoina havaittiin, että TF: n puuttuessa liuenneen kantajaperheen 39 jäsen 14 (SLC39A14) välittää suoraan solunulkoisen ei -transferriinin sitoutuneen raudan kulkemista solukalvon läpi solunsisäiseen osastoon ja aiheuttaa ferroptoosin.

Fe2+: n epävakauden ja korkean reaktiivisuuden vuoksi ylimääräinen Fe2+ tuottaa hydroksyyliradikaaleja Fenton -reaktion avulla vetyperoksidin (H2O2) kanssa, jotka reagoivat suoraan monityydyttymättömien rasvahappojen (PUFA) kanssa solumembraaneissa ja plasmamembraaneissa, jotka tuottavat massiivisia lipidi -ruusuja, johtaen lopulta solu kuolemaan. Ylimääräiset rauta -ionit säilytetään ferritiinipolymeerien muodostumisen kautta, ja Fe2+ viedään solunulkoisesti membraanin ferroportiinin (FPN) kautta pitäen siten rautatason solun sisällä homeostaasissa. Ferritiini muodostuu 24 ferritiinin raskasketjun 1 (FTH1) ja ferritiinin kevyen ketjun (FTL) alayksiköstä, jotka kelatoivat noin 4500 rautatomia. Osoitettiin, että ferritiinin hajoaminen tai ferritiinin ekspression lisääntyminen lisää solunsisäistä huulia ja lisää soluherkkyyttä ferroptoosille. Sitä vastoin ferritiini ja sen johdannaiset ja rautakaraattorit auttavat ferroptoosiresistenssiä alentamalla solunsisäisiä rauta-ionitasoja tai estämällä useiden raudan sisältävien metalloentsyymien aktiivisuutta, jotka katalysoivat lipidien peroksidaatioreaktioita. SLC40A1-koodatut FPN: n on ainoa tunnettu rautaa vievä proteiini nisäkkäissä ja sisältyy Fe2+ -virtausmekanismiin raudan homeostaasin ylläpitämiseksi ja ferroptoosin säätelemiseksi. Ubikitiinispesifinen proteaasi 35 (USP35) havaittiin olevan vuorovaikutuksessa suoraan FPN: n kanssa ja toimivan deubiquitinoivana entsyyminä sen proteiinien stabiilisuuden ylläpitämiseksi. USP35: n kaatuminen nostaa solunsisäisiä huulitasoja ja indusoi ferroptoosia vähentämällä FPN-välitteistä raudan vientiä.

Ferroptoosi autoimmuunisessa hepatiitissa:

Mikromatriisianalyysi osoitti, että ferroptoosia voi esiintyä hiirillä, joilla on autoimmuuninen hepatiitti (AIH). S100: n indusoima autoimmuuninen hepatiitti hiirimallissa paljasti, että GPX4: n lyöminen lisäsi lipidiperoksidi-MDA: n ja Fe2+: n S100: n aiheuttamaa kertymistä maksakudoksiin, mikä pahentaa merkittävästi AIH: n ferroptoosia. FER-1 on tunnettu ja yleisesti käytetty ferroptoosin estäjä, jonka on osoitettu vastavan S100: n indusoimaa autoimmuunista hepatiittiä (AIH) ja siitä johtuvaa ferroptoosia, vähentäen siten maksavaurioita. Tämän tutkimuksen tavoitteena on selvittää ferroptoosin merkitys immuunivälitteisessä hepatiitissa, ehdottaa sen potentiaalista roolia autoimmuunisen hepatiitin etenemisessä joko initiaattorina tai välittäjänä, ja korostaa lupausta kohdistaa ferroptoosiin JAIH: n hoitovaihtoehtojen tarjoamiseksi, tarjoamalla uusia tietoja taudin hallitsemiseksi.