Role usp35 při detekci ferroptózy u mladistvých autoimunitní hepatitidy

Autoimunitní hepatitida (AIH) je vzácné a chronické zánětlivé onemocnění jater neznámé etiologie charakterizované ztrátou imunitní tolerance proti jaterním antigenům, což vede k progresivní destrukci jaterního parenchymu a pokud se neléčí k konečnému stadiu onemocnění jater.

Ovlivňuje všechny věkové kategorie s maximálním výskytem v dětském věku, kde se označuje jako juvenilní autoimunitní hepatitida (Jaih). Jaih je dlouhodobý stav, který se v průběhu času liší v intenzitě. Vyskytuje se častěji u žen a je poznamenán zvýšenými hladinami globulinů v séru, přítomností autoprotilátek v krevním řečišti a rozhraním hepatitidy pozorované v jaterní histologii. JAIH může nastat v jakémkoli věku od dětství do dospívání s incidencí hlášený 0,4 a prevalencí 3,0 na 100 000 dětí. Diagnostika stavu může být obtížná a spoléhá se na kombinaci klinických, biochemických, imunologických a histologických indikátorů a také vyloučit jakékoli jiné známé příčiny, které by mohly představovat podobné vlastnosti jako Jaih. Některé cirkulující autoprotilátky jsou rozhodujícími ukazateli onemocnění. AIH typ 1 je charakterizován protilátkami proti hladkému svalu (SMA) a/nebo anti-nukleárními protilátkami (ANA), AIH typu 2 je definován detekcí protiládní mikrosomální protilátky typu 1 (LKM1) a/nebo anti-liver-Cytosol typu 1 (LC1). Přibližně 20% dětí vykazujících klinické, biochemické a histologické charakteristiky autoimunitní hepatitidy nemá typické ani atypické autoprotilátky, včetně anti-rozpustného jaterního antigenu (anti-SLA) nebo atypické perinukleární anti-neutrofilní cytoplazmatické protilátky). Tito jedinci tvoří rozmanitou kategorii zánětlivých jaterních stavů označovaných jako „seronegativní autoimunitní hepatitida“. K diagnóze v atypických situacích je často nutná biopsie jater. Histologické vyšetření pomáhá posoudit úroveň nekro-zánětlivosti a rozsah fibrózy. Většina biopsií odebraných od dětí s Jaih vykazuje mírnou až těžkou rozhraní hepatitidu a lobulární zánět. Hepatitida rozhraní je charakterizována výraznou infiltrací mononukleárních buněk v oblasti portálu a periportu, včetně CD4 a CD8 T buněk, makrofágů, plazmatických buněk a příležitostně eozinofily. Emperipoleze, která zahrnuje infiltraci CD8 T-lymfocytů do hepatocytů, je považována za charakteristickou charakteristiku autoimunitní hepatitidy. Jeho výskyt je spojen s závažnějšími nekroinflamačními rysy a zvýšenou hladinou fibrózy.

Přehled ferroptózy:

V roce 2012 Dixon et al. Formálně pojmenoval nový typ buněčné smrti jako ferroptózu, podle jeho charakteristik při studiu mechanismu, kterým Erastin zabil rakovinné buňky mutacemi RAS. Ferroptóza je nový způsob buněčné smrti. Morfologicky se ferroptóza představuje hlavně v buňkách jako snížený mitochondriální objem, zvýšená hustota a redukci dvouvrstvých membrán nebo zmizení mitochondriálních cristae, ale buněčná membrána je stále neporušená, jádro je normální, a neexistuje žádná kondenzace chromatinu; Biochemicky existuje deplece intracelulárního glutathionu (GSH) a snížená aktivita glutathionu peroxidázy 4 (GPX4), lipidové peroxidy nelze metabolizovat Gpx4-katalyzovanou redukční reakcí a Fe2+ oxiduje fentonovým likvidací a fertonovým způsobem, fertonovým způsobem, froptisticky, frotroptovaným způsobem, fropticky, a to, fropticky, fertoptovaným způsobem, fertoptovaným způsobem, fertonovou, a to froptonem, froptistics in of ferton-thes v rámci fertonového likvida Biologický proces regulovaný více geny. Ferroptóza zahrnuje hlavně genetické změny v homeostáze železa a metabolismu peroxidace lipidů, ale specifický regulační mechanismus je stále v potřebě dále studován. Jak pokračuje ve výzkumu, prokázáno, že se feroptóza podílí na vývoji a progresi autoimunitních a zánětlivých onemocnění.

Mechanismus ferroptózy:

Metabolismus železa a ferroptóza železo hraje nezbytnou roli ve fyziologických procesech savců. Přebytečné železo je však také fatální, protože katalyzuje tvorbu reaktivních druhů kyslíku (ROS). Buněčný a systémový metabolismus železa je tedy složitě a pevně kontrolován, aby se zabránilo oxidačnímu poškození způsobenému homeostázou nevyváženého železa. Intracelulární metabolismus železa je komplexní fyziologický proces a buněčná homeostáza závisí na normálním metabolismu železa. Obecně se rovnováha intracelulárního metabolismu železa spoléhá na absorpci, exportní a využití železných iontů.

Metabolismus železa reguluje buněčnou citlivost na ferroptózu regulací labilního železa (RIP). Fe3+ v oběhu udržuje homeostázu metabolismu železa prostřednictvím pevné vazby a uvolňování s transferinem (TF). Fe3+ je transportován TF a vstupuje do buněk poté, co byl rozpoznán transferinovým receptorem 1 (TFR1) na buněčných membránách. Dále je Fe3+ redukován na Fe2+ reduktázou šesti-transmembránového epiteliálního antigenu prostaty 3 (STEAP3). Následně divalentní kovový transportér 1 (DMT1) uvolnil Fe2+ do rtu. Intracelulární ret je hlavně ve formě Fe2+. Překvapivě bylo v poslední době zjištěno, že v nepřítomnosti TF rodina solutových nosičů 39 Člen 14 (SLC39A14) přímo zprostředkovává průchod extracelulárního železa vázaného na transferin přes buněčnou membránu do intracelulárního kompartmentu a způsobuje ferroptózu.

V důsledku nestability a vysoké reaktivity Fe2+ generuje přebytek Fe2+ hydroxylové radikály pomocí Fentonovy reakce s peroxidem vodíku (H2O2), což přímo reaguje s polynenasycenými mastnými kyselinami (PUFA) v buněčných membránách a plazmových membránách, což nakonec vede k buněčné smrti. Přebytečné železné ionty jsou skladovány tvorbou feritinových polymerů a Fe2+ je exportován extracelulárně prostřednictvím membránového ferroportinu (FPN), čímž udržuje hladinu železa uvnitř buňky v homeostáze. Ferritin je tvořen 24 podjednotky feritinového těžkého řetězce 1 (FTH1) a ferritinového lehkého řetězce (FTL), které chelátují přibližně 4500 atomů železa. Bylo naznačeno, že zvyšování rozpadu feritinu nebo potlačování exprese feritinu zvyšuje intracelulární ret a zvyšuje buněčnou citlivost na ferroptózu. Naproti tomu feritin a jeho deriváty a chelátory železa pomáhají rezistenci na ferroptózu snížením hladin intracelulárního železa nebo inhibicí aktivity několika metaloenzymů obsahujících železo, které katalyzují reakce peroxidace lipidů. FPN kódovaná SLC40A1 je jediným známým proteinem exportujícím železo u savců a je zahrnut do mechanismu efluxního mechanismu Fe2+ pro udržení homeostázy železa a reguluje ferroptózu. Bylo zjištěno, že proteáza 35 (usp35) specifická pro ubikvitin, která interaguje přímo s FPN a funguje jako deubikvitinující enzym, aby se udržel svou proteinovou stabilitu. Zatímco knockdown USP35 zvyšuje intracelulární hladiny rtů a indukuje ferroptózu snížením exportu železa zprostředkovaného FPN.

Ferroptóza u autoimunitní hepatitidy:

Analýza mikročipů ukázala, že k ferroptóze se může vyskytnout u myší s autoimunitní hepatitidou (AIH). Autoimunitní hepatitida indukovaná S100 v myším modelu odhalila, že knockdown GPX4 zvýšilo akumulaci MDA peroxidu lipidů a Fe2+ indukovanou S100 v AIH. Fer-1 je známý a běžně používaný inhibitor ferroptózy, u kterého bylo prokázáno, že působí proti autoimunitní hepatitidě indukované S100 (AIH) a výsledné ferroptóze, čímž se snižuje poškození jater. Cílem tohoto výzkumu je objevit význam ferroptózy u imunitně zprostředkované hepatitidy, naznačuje jeho potenciální roli v progresi autoimunitní hepatitidy jako iniciátora nebo mediátora a zdůrazňuje příslib zaměření na ferroptózu, aby se zlepšila možnosti léčby pro JAIH, což nabízí nové poznatky o řízení nemoci.