Rôle de l'USP35 dans la détection de la ferroptose dans l'hépatite auto-immune juvénile

L'hépatite auto-immune (AIH) est une maladie inflammatoire rare et chronique du foie de l'étiologie inconnue caractérisée par une perte de tolérance immunitaire contre les antigènes hépatiques conduisant à une destruction progressive du parenchyme hépatique et si elle n'est pas traitée entraîne une maladie du foie.

Il affecte tous les âges avec une incidence maximale de l'âge pédiatrique, où il est appelé hépatite auto-immune juvénile (JAIH) .Jaih est une condition à long terme qui varie en intensité au fil du temps. Il se produit plus fréquemment chez les femmes et est marqué par des niveaux accrus de gamma globulines sériques, la présence d'auto-anticorps dans la circulation sanguine et l'interface l'hépatite observée dans l'histologie hépatique. Jaih peut survenir à tout âge de la petite enfance à l'adolescence avec une incidence signalée de 0,4 et une prévalence de 3,0 pour 100 000 enfants, respectivement. Le diagnostic de l'état peut être difficile et s'appuie sur un mélange d'indicateurs cliniques, biochimiques, immunologiques et histologiques, ainsi que d'éliminer toutes les autres causes connues qui pourraient présenter des caractéristiques similaires à JAIH. Certains auto-anticorps circulants sont des indicateurs cruciaux de la maladie. AIH type est caractérisé par des anticorps musculaires anti-lisses (SMA) et / ou des anticorps anti-nucléaires (ANA), AIH de type 2 est défini par la détection de l'anticorps microsomal microsomal anti-cerveau de type 1 (LKM1) et / ou de l'anticorps anti-hématoral de la fleur-syntosol (LC1). Environ 20% des enfants présentant des caractéristiques cliniques, biochimiques et histologiques de l'hépatite auto-immune n'ont pas d'auto-anticorps typiques ou atypiques, y compris l'antigène hépatique anti-néutrophile (anti-SLA) ou l'anticobe cytoplasmique anti-néutrophile atypique (Panca). Ces individus forment une catégorie diversifiée de conditions hépatiques inflammatoires appelées «hépatite auto-immune séronégative». Une biopsie hépatique est souvent nécessaire pour faire un diagnostic dans des situations atypiques. L'examen histologique aide à évaluer le niveau de nécro-inflammation et l'étendue de la fibrose. La majorité des biopsies prélevées sur des enfants atteints de JAIH présentent une hépatite d'interface modérée à sévère et une inflammation lobulaire. L'hépatite d'interface est caractérisée par une infiltration prononcée des cellules mononucléaires dans les zones portales et périportales, y compris les cellules T CD4 et CD8, les macrophages, les plasmocytes et, à l'occasion, les éosinophiles. L'empéripolèse, qui implique l'infiltration des lymphocytes T CD8 en hépatocytes, est considérée comme une caractéristique distinctive de l'hépatite auto-immune. Son occurrence est liée à des traits nécroinflammatoires plus graves et à une augmentation des niveaux de fibrose.

Un aperçu de la ferroptose:

En 2012, Dixon et al. Nommé officiellement un nouveau type de mort cellulaire sous forme de ferroptose, selon ses caractéristiques lors de l'étude du mécanisme par lequel Erastine a tué des cellules cancéreuses avec des mutations Ras. La ferroptose est un nouveau mode de mort cellulaire. Morphologiquement, la ferroptose se présente principalement dans les cellules comme un volume mitochondrial réduit, une augmentation de la densité de la membrane bicouche et une réduction ou une disparition des cristaes mitochondriales mais la membrane cellulaire est toujours intacte, le noyau est de taille normale, et il n'y a pas de condensation de la chromatine; biochemically, there is intracellular glutathione (GSH) depletion and decreased activity of glutathione peroxidase 4 (GPX4), lipid peroxides cannot be metabolized by the GPX4-catalyzed reduction reaction, and Fe2+ oxidizes lipids in a Fenton-like manner, resulting in a large amount of ROS, which induces ferroptosis and genetically, La ferroptose est un processus biologique régulé par plusieurs gènes. La ferroptose comprend principalement des changements génétiques dans l'homéostasie du fer et le métabolisme de la peroxydation lipidique, mais le mécanisme de régulation spécifique est toujours dans le besoin d'être étudié.

Mécanisme de ferroptose:

Le métabolisme du fer et la ferroptose Le fer joue un rôle nécessaire dans les processus physiologiques des mammifères. Cependant, l'excès de fer est également mortel car il catalyse la formation d'espèces réactives de l'oxygène (ROS). Ainsi, le métabolisme du fer cellulaire et systémique est complexe et étroitement contrôlé pour prévenir les dommages oxydatifs causés par l'homéostasie du fer déséquilibrée. Le métabolisme intracellulaire du fer est un processus physiologique complexe, et l'homéostasie cellulaire dépend du métabolisme normal du fer. En général, l'équilibre du métabolisme du fer intracellulaire repose sur l'absorption, l'exportation et l'utilisation des ions fer.

Le métabolisme du fer régule la sensibilité cellulaire à la ferroptose en régulant la piscine de fer labile (LIP). Fe3 + dans la circulation maintient l'homéostasie du métabolisme du fer par une liaison étroite et une libération avec la transferrine (TF). Fe3 + est transporté par TF et entre dans les cellules après avoir été reconnu par le récepteur 1 de la transferrine (TFR1) aux membranes cellulaires. Ensuite, Fe3 + est réduit à Fe2 + par l'antigène épithélial à six transmembranes réductase de la prostate 3 (Steap3). Par la suite, le transporteur de métal divalent 1 (DMT1) a libéré Fe2 + dans la lèvre. La lèvre intracellulaire est principalement sous la forme de Fe2 +. Étonnamment, il a été récemment constaté qu'en l'absence de TF, la famille Solute Carrier Family 39 Membre 14 (SLC39A14) intervient directement le passage du fer extracellulaire non lié aux transferrin à travers la membrane cellulaire dans le compartiment intracellulaire et provoque une ferroptose.

En raison de l'instabilité et de la réactivité élevée de Fe2 +, l'excès de Fe2 + génère des radicaux hydroxyles par réaction de Fenton avec du peroxyde d'hydrogène (H2O2), qui réagit directement avec les acides gras polyinsaturés (PUFA) dans les membranes cellulaires et les membranes plasmatiques pour produire des ROS lipidiques massives, entraînant enfin la mort cellulaire. Les ions de fer en excès sont stockés par la formation de polymères de ferritine, et Fe2 + est exporté extracellulaire à travers la ferroportine membranaire (FPN), gardant ainsi le niveau de fer à l'intérieur de la cellule dans l'homéostasie. La ferritine est formée de 24 sous-unités de la chaîne lourde de ferritine 1 (FTH1) et de la chaîne légère de ferritine (FTL), qui chélate environ 4500 atomes de fer. Il a été indiqué que l'augmentation de la ferritine se décompose ou supprime l'expression de la ferritine augmente les lèvres intracellulaires et augmente la sensibilité cellulaire à la ferroptose. En revanche, la ferritine et ses dérivés, et les chélateurs de fer aident la résistance à la ferroptose en diminuant les niveaux d'ions de fer intracellulaire ou en inhibant l'activité de plusieurs métalloenzymes contenant du fer qui catalysent les réactions de peroxydation lipidique. Le FPN codé par SLC40A1 est la seule protéine d'exportation de fer connue chez les mammifères et est incluse dans le mécanisme d'efflux Fe2 + pour maintenir l'homéostasie du fer et réguler la ferroptose. La protéase 35 spécifique à l'ubiquitine (USP35) a été découverte pour interagir directement avec FPN et fonctionner comme une enzyme de deubiquitination pour maintenir sa stabilité des protéines. Alors que le knockdown USP35 élève les niveaux de lèvres intracellulaires et induit la ferroptose en réduisant l'exportation du fer médiée par le FPN.

Ferroptose dans l'hépatite auto-immune:

L'analyse de microréseaux a indiqué que la ferroptose peut se produire chez la souris atteinte de l'hépatite auto-immune (AIH). L'hépatite auto-immune induite par le S100 dans un modèle de souris a révélé que le knockdown de GPX4 augmentait l'accumulation induite par S100 du peroxyde lipidique MDA et Fe2 + dans les tissus hépatiques, exacerbant donc considérablement la ferroptose dans l'AIH. Le fer-1 est un inhibiteur bien connu et couramment utilisé de la ferroptose qui s'est avéré contrecarrer l'hépatite auto-immune induite par S100 (AIH) et la ferroptose résultante, diminuant ainsi les lésions hépatiques. Cette recherche vise à découvrir l'importance de la ferroptose dans l'hépatite à médiation immunitaire, suggère son rôle potentiel dans la progression de l'hépatite auto-immune en tant qu'initiateur ou médiateur, et met en évidence la promesse de cibler la ferroptose pour améliorer les options de traitement pour JAIH, offrant de nouvelles informations pour gérer la maladie.