Ruolo di USP35 nella rilevazione della ferroptosi nell'epatite autoimmune giovanile

L'epatite autoimmune (AIH) è una malattia infiammatoria rara e cronica del fegato di eziologia sconosciuta caratterizzata dalla perdita di tolleranza immunitaria contro gli antigeni epatici che portano alla progressiva distruzione del parenchima epatico e se non trattata porta a malattie epatiche dello stage finale.

Colpisce tutte le età con un picco di incidenza in età pediatrica, dove viene definita epatite autoimmune giovanile (Jaih) .jaih è una condizione a lungo termine che varia in intensità nel tempo. Si verifica più frequentemente nelle femmine ed è contrassegnato da un aumento dei livelli di gamma globuline sieriche, dalla presenza di autoanticorpi nel flusso sanguigno e dall'epatite dell'interfaccia osservata nell'istologia epatica. Jaih può verificarsi a qualsiasi età dall'infanzia all'adolescenza con un'incidenza riportata da 0,4 e una prevalenza di 3,0 per 100.000 bambini, rispettivamente. La diagnosi della condizione può essere difficile e si basa su un mix di indicatori clinici, biochimici, immunologici e istologici, nonché a escludere qualsiasi altre cause note che potrebbero presentare caratteristiche simili a Jaih. Alcuni autoanticorpi circolanti sono indicatori cruciali della malattia. Il tipo 1 AIH è caratterizzato da anticorpi muscolari anti-liscio (SMA) e/o anticorpi anti-nucleari (ANA), il tipo AIH di tipo 2 è definito dal rilevamento di anticorpi microsomiali anti-fegato di tipo 1 (LKM1) e/o di anticorpi anti-civedro di tipo 1 (LC1). Circa il 20% dei bambini che presentano caratteristiche cliniche, biochimiche e istologiche dell'epatite autoimmune non hanno né autoanticorpi tipici o atipici, incluso antigene epatico anti-solubile (anti-SLA) o anti-neutrofilo citoplastico (Panca). Questi individui formano una categoria diversificata di condizioni epatiche infiammatorie denominate "epatite autoimmune sieronegativa". Una biopsia epatica è spesso richiesta per fare una diagnosi in situazioni atipiche. L'esame istologico aiuta a valutare il livello di necro-infiammazione e l'estensione della fibrosi. La maggior parte delle biopsie prelevate da bambini con Jaih mostrano epatite da interfaccia da moderata a grave e infiammazione lobulare. L'epatite dell'interfaccia è caratterizzata da un'infiltrazione pronunciata di cellule mononucleate nelle aree portali e periporte, tra cui cellule T CD4 e CD8, macrofagi, cellule plasmatiche e, a volte, eosinofili. L'imperipolesi, che prevede l'infiltrazione di linfociti T CD8 in epatociti, è considerata una caratteristica distintiva dell'epatite autoimmune. La sua presenza è legata a tratti necoinfiammatori più gravi e livelli aumentati di fibrosi.

Una panoramica della ferroptosi:

Nel 2012, Dixon et al. Formalmente chiamato un nuovo tipo di morte cellulare come ferroptosi, secondo le sue caratteristiche quando si studia il meccanismo con cui Erastina ha ucciso le cellule tumorali con mutazioni RAS. La ferroptosi è una nuova modalità di morte cellulare. Morfologicamente, la ferroptosi si presenta principalmente nelle cellule come ridotto volume mitocondriale, aumento della densità della membrana a doppio strato e riduzione o scomparsa delle cristae mitocondriali ma la membrana cellulare è ancora intatta, il nucleo ha dimensioni normali e non c'è condensazione della cromatina; Biochimicamente, c'è deplezione di glutatione intracellulare (GSH) e riduzione dell'attività della glutatione perossidasi 4 (GPX4), i perossidi lipidici non possono essere metabolizzati da una grande quantità di rosa, che indica una grande quantità di rosa, che inducono la riduzione e la reazione di riduzione e si ossidano in una grande quantità di rosa, che inducono la reazione di riduzione e che inducono, che inducono la riduzione e si La ferroptosi è un processo biologico regolato da più geni. La ferroptosi include principalmente cambiamenti genetici nell'omeostasi del ferro e nel metabolismo della perossidazione lipidica, ma il meccanismo regolatorio specifico ha ancora bisogno di essere studiati. Come continua la ricerca, la ferroptosi ha dimostrato di essere coinvolta nello sviluppo e nella progressione delle malattie autoimmune e infiammatorie.

Meccanismo di ferroptosi:

Il metabolismo del ferro e il ferro da ferroptosi svolgono un ruolo necessario nei processi fisiologici dei mammiferi. Tuttavia, l'eccesso di ferro è anche fatale in quanto catalizza la formazione di specie reattive di ossigeno (ROS). Pertanto, il metabolismo del ferro cellulare e sistemico è complesso e strettamente controllato per prevenire danni ossidativi causati dall'omeostasi di ferro squilibrata. Il metabolismo del ferro intracellulare è un processo fisiologico complesso e l'omeostasi cellulare dipende dal normale metabolismo del ferro. In generale, l'equilibrio del metabolismo del ferro intracellulare si basa sull'assorbimento, l'esportazione e l'utilizzo degli ioni di ferro.

Il metabolismo del ferro regola la sensibilità cellulare alla ferroptosi regolando il pool di ferro labile (labbro). Fe3+ nella circolazione mantiene l'omeostasi del metabolismo del ferro attraverso un legame stretto e il rilascio con transferrina (TF). Fe3+ viene trasportato da TF ed entra in cellule dopo essere stato riconosciuto dal recettore 1 (TFR1) di Transferrina alle membrane cellulari. Successivamente, Fe3+ viene ridotto a Fe2+ dall'antigene epiteliale a sei transmembrane reduttasi della prostata 3 (STEAP3). Successivamente, il trasportatore di metallo bivalente 1 (DMT1) ha rilasciato Fe2+ nel labbro. Il labbro intracellulare è principalmente sotto forma di Fe2+. Soprappringendo, recentemente è stato scoperto che in assenza di TF, la famiglia del trasporto di soluto 39 Membro 14 (SLC39A14) media direttamente il passaggio del ferro extracellulare non legata alla transferrina attraverso la membrana cellulare nel compartimento intracellulare e causa la ferroptosi.

A causa dell'instabilità e dell'elevata reattività di Fe2+, l'eccesso di Fe2+ genera radicali idrossilici attraverso la reazione di Fenton con il perossido di idrogeno (H2O2), che reagisce direttamente con gli acidi grassi polinsaturi (PUFA) nelle membrane cellulari e nelle membrane plasmatiche per produrre ros lipidiche massicce, con la morte cellulare. Gli ioni di ferro in eccesso vengono conservati attraverso la formazione di polimeri di ferritina e Fe2+ viene esportato extracellulare attraverso la ferroportina di membrana (FPN), mantenendo così il livello di ferro all'interno della cellula in omeostasi. La ferritina è formata da 24 subunità della catena pesante di ferritina 1 (FTH1) e catena leggera di ferritina (FTL), che chelato circa 4500 atomi di ferro. È stato indicato che l'aumento della ferritina si rompe o la soppressione dell'espressione della ferritina aumenta il labbro intracellulare e aumenta la sensibilità cellulare alla ferroptosi. Al contrario, la ferritina e i suoi derivati ​​e chelanti di ferro aiutano la resistenza alla ferroptosi diminuendo i livelli di ioni di ferro intracellulare o inibendo l'attività di diversi metalloenzimi contenenti ferro che catalizzano le reazioni di perossidazione lipidica. L'FPN codificato da SLC40A1 è l'unica proteina esportatrice di ferro nei mammiferi ed è incluso nel meccanismo di efflusso Fe2+ per mantenere l'omeostasi del ferro e regolare la ferroptosi. La proteasi specifica dell'ubiquitina 35 (USP35) è stata scoperta per interagire direttamente con FPN e funzionare come un enzima deubiquitinante per mantenere la sua stabilità proteica. Considerando che il knockdown USP35 eleva i livelli di labbra intracellulari e induce la ferroptosi riducendo l'esportazione di ferro mediata da FPN.

Ferroptosi nell'epatite autoimmune:

L'analisi del microarray ha indicato che la ferroptosi può verificarsi nei topi con epatite autoimmune (AIH). L'epatite autoimmune indotta da S100 in un modello di topo ha rivelato che il knockdown di GPX4 ha aumentato l'accumulo indotto da S100 del perossido lipidico MDA e Fe2+ nei tessuti epatici, quindi esacerbando significativamente la ferroptosi in AIH. Fer-1 è un inibitore ben noto e comunemente usato della ferroptosi che ha dimostrato di contrastare l'epatite autoimmune indotta da S100 (AIH) e la ferroptosi risultante, riducendo così il danno epatico. Questa ricerca mira a scoprire l'importanza della ferroptosi nell'epatite immuno-mediata, suggerisce il suo potenziale ruolo nella progressione dell'epatite autoimmune come iniziatore o mediatore e evidenzia la promessa di colpire la ferroptosi per migliorare le opzioni di trattamento per Jaih, offrendo nuove informazioni per la gestione della malattia.