USP35 rolle i påvisning av ferroptose i ung autoimmun hepatitt

Autoimmun hepatitt (AIH) er en sjelden og kronisk inflammatorisk sykdom i leveren av ukjent etiologi preget av tap av immuntoleranse mot leverantigener som fører til progressiv ødeleggelse av lever-parenkym og hvis ubehandlet fører til sluttstadiet leversykdom.

Det påvirker alle aldre med en topp forekomst i pediatrisk alder, hvor det blir referert til som ung autoimmun hepatitt (Jaih). Jaih er en langsiktig tilstand som varierer i intensitet over tid. Det forekommer oftere hos kvinner og er preget av økte nivåer av serum gamma globuliner, tilstedeværelsen av autoantistoffer i blodomløpet og grensesnitt hepatitt observert i leverhistologi. Jaih kan forekomme i alle aldre fra spedbarnsalder til ungdom med en forekomst rapportert på henholdsvis 0,4 og en prevalens på henholdsvis 3,0 per 100 000 barn. Å diagnostisere tilstanden kan være vanskelig og er avhengig av en blanding av kliniske, biokjemiske, immunologiske og histologiske indikatorer, i tillegg til å utelukke alle andre kjente årsaker som kan gi lignende egenskaper til Jaih. Enkelte sirkulerende autoantistoffer er avgjørende indikatorer på sykdommen. AIH type 1 is characterized by anti-smooth Muscle Antibodies (SMA) and/or anti-nuclear Antibodies (ANA), AIH type 2 is defined by the detection of anti-Liver-Kidney Microsomal antibody type 1 (LKM1) and/or of anti-Liver-Cytosol antibody type 1 (LC1). Omtrent 20% av barna som viser kliniske, biokjemiske og histologiske egenskaper ved autoimmune hepatitt, har ikke verken typiske eller atypiske autoantistoffer, inkludert anti-oppløselig leverantigen (anti-SLA) eller atypisk perinukleær anti-neutrofil cytoplasmisk antistoff (poltisk panca). Disse personene danner en mangfoldig kategori av inflammatoriske leverforhold referert til som "seronegative autoimmune hepatitt." Det kreves ofte en leverbiopsi for å stille en diagnose i atypiske situasjoner. Histologisk undersøkelse hjelper til med å vurdere nivået av nekroinflammasjon og omfanget av fibrose. Flertallet av biopsier hentet fra barn med jaih -skjerm moderat til alvorlig grensesnitt hepatitt og lobulær betennelse. Grensesnitt hepatitt er preget av en uttalt infiltrasjon av mononukleære celler i portal- og periportalområdene, inkludert CD4- og CD8 T -celler, makrofager, plasmaceller og, av og til eosinofiler. Emperipolesis, som involverer infiltrasjon av CD8 T-lymfocytter i hepatocytter, blir sett på som en særegen kjennetegn ved autoimmun hepatitt. Forekomsten er knyttet til mer alvorlige nekroinflammatoriske egenskaper og økte nivåer av fibrose.

En oversikt over ferroptose:

I 2012 har Dixon et al. Formelt kalt en ny type celledød som ferroptose, i henhold til dens egenskaper da han studerte mekanismen som Erastin drepte kreftceller med Ras -mutasjoner. Ferroptose er en ny modus for celledød. Morfologisk presenterer ferroptose hovedsakelig i celler som redusert mitokondriell volum, økt dobbeltlag membrantetthet og reduksjon eller forsvinning av mitokondriell cristae, men cellemembranen er fremdeles intakt, nukleus er normal i størrelse, og det er ingen kondens av kromatin; Biokjemisk er det intracellulær glutathione (GSH) uttømming og redusert aktivitet av glutathione peroxidase 4 (GPX4), lipidperoksider kan ikke metaboliseres ved GPX4-katalysert reduksjonsreaksjon og Fe2+ oksidiserer lipids på en fenton-likt-resultasjon i en rulmengde som er rulholdig mengde av en fenton-lignende måte som ruller i en fenton-katalysert reduksjonsreaksjon og Fe2+ oksidiserer Lipids lipids i en fenton-katalysert reduksjonsreaksjon, og resultatet, og Fe2+ oksidiserer lipids lipids i en fenton-katalysert reduksjonsreaksjon og Fe2+ oksidiserer lipids lipid. Ferroptose er en biologisk prosess regulert av flere gener. Ferroptose inkluderer hovedsakelig genetiske endringer i jernhomeostase og lipidperoksydasjonsmetabolisme, men den spesifikke reguleringsmekanismen er fremdeles i et behov for å studeres videre. AS -forskning fortsetter, ferroptose har vist seg å være involvert i utviklingen og progresjonen av autoimmune og inflammatoriske sykdommer.

Mekanisme for ferroptose:

Jernmetabolisme og ferroptosejern spiller en nødvendig rolle i pattedyrs fysiologiske prosesser. Imidlertid er overflødig jern også dødelig da det katalyserer dannelsen av reaktive oksygenarter (ROS). Dermed er cellulær og systemisk jernmetabolisme intrikat og tett kontrollert for å forhindre oksidativ skade forårsaket av ubalansert jernhomeostase. Intracellulær jernmetabolisme er en kompleks fysiologisk prosess, og cellulær homeostase avhenger av normal jernmetabolisme. Generelt er balansen mellom intracellulær jernmetabolisme avhengig av opptak, eksport og utnyttelse av jernioner.

Jernmetabolisme regulerer cellulær følsomhet for ferroptose ved å regulere det labile jernbassenget (LIP). Fe3+ i sirkulasjonen opprettholder homeostase av jernmetabolisme gjennom tett binding og frigjøring med transferrin (TF). Fe3+ transporteres av TF og går inn i celler etter å ha blitt gjenkjent av transferrinreseptor 1 (TFR1) ved cellemembraner. Deretter reduseres Fe3+ til Fe2+ ved reduktase seks-transmembrane epitelantigen av prostata 3 (Steap3). Deretter frigjorde divalent metalltransportør 1 (DMT1) Fe2+ inn i leppen. Intracellulær leppe er hovedsakelig i form av Fe2+. Overraskende ble det i det siste funnet at i fravær av TF, medierer oppløstebærerfamilien 39 medlem 14 (SLC39A14) direkte passering av ekstracellulær ikke -transferrin bundet jern over cellemembranen inn i det intracellulære rommet og forårsaker ferroptose.

På grunn av ustabilitet og høy reaktivitet av Fe2+ genererer overflødig Fe2+ hydroksylradikaler gjennom fentonreaksjon med hydrogenperoksyd (H2O2), som direkte reagerer med flerumettede fettsyrer (PUFA) i cellemembraner og plasmamembraner for å produsere massiv lipid -Ros, endelig ledet til celledød. Overskytende jernion lagres gjennom dannelse av ferritinpolymerer, og Fe2+ eksporteres ekstracellulært gjennom membran ferroportin (FPN), og holder dermed jernnivå inne i cellen i homeostase. Ferritin er dannet av 24 underenheter av ferritin tungkjede 1 (FTH1) og ferritin lettkjede (FTL), som chelates omtrent 4500 jernatomer. Det ble indikert at økende ferritin brytes ned eller undertrykker ferritinuttrykk øker intracellulær leppe og øker cellulær følsomhet for ferroptose. I motsetning til dette, ferritin og dets derivater, og jernchelatorer hjelper ferroptoseresistens ved å redusere intracellulært jernionnivå eller hemme aktiviteten til flere jernholdige metalloenzymer som katalyserer lipidperoksydasjonsreaksjoner. SLC40A1-kodet FPN er det eneste kjente jerneksportproteinet hos pattedyr og er inkludert i Fe2+ -utstrømningsmekanismen for å opprettholde jernhomeostase og regulere ferroptose. Ubiquitin-spesifikk protease 35 (USP35) ble oppdaget for å samhandle direkte med FPN og funksjon som et deubikviterende enzym for å opprettholde proteinstabiliteten. Mens USP35 knockdown løfter intracellulære leppenivåer og induserer ferroptose ved å redusere FPN-mediert jerneksport.

Ferroptose ved autoimmun hepatitt:

Mikroarray -analyse indikerte at ferroptose kan forekomme hos mus med autoimmun hepatitt (AIH). S100-indusert autoimmun hepatitt i en musemodell avdekket at knockdown av GPX4 økte den S100-induserte akkumuleringen av lipidperoksyd MDA og Fe2+ i levervev, og derfor forverrer det betydelig ferroptose i AIH. FER-1 er en kjent og ofte brukt hemmer av ferroptose som har vist seg å motvirke S100-indusert autoimmun hepatitt (AIH) og den resulterende ferroptose, og dermed redusere leverskaden. Denne forskningen tar sikte på å oppdage viktigheten av ferroptose i immunmediert hepatitt, antyder dens potensielle rolle i progresjonen av autoimmun hepatitt som enten en initiator eller en mekler, og fremhever løftet om å målrette ferroptosen for å forbedre behandlingsalternativene for Jaih, tilby ny innsikt for å håndtere sykdommen.