Rolle von USP35 beim Nachweis von Ferroptose bei juveniler Autoimmunhepatitis

Autoimmunhepatitis (AIH) ist eine seltene und chronisch entzündliche Erkrankung der Leber der unbekannten Ätiologie, die durch den Verlust der Immunverträglichkeit gegen Leberantigene gekennzeichnet ist, die zu einer fortschreitenden Zerstörung des hepatischen Parenchyms führen und unbehandelt zu einer Lebererkrankung im Endstadium führt.

Es betrifft alle Altersgruppen mit einer Spitzeninzidenz im pädiatrischen Alter, wo es als juvenile Autoimmunhepatitis (Jaih) bezeichnet wird .Jaih ist eine langfristige Erkrankung, die im Laufe der Zeit die Intensität variiert. Es tritt bei Frauen häufiger auf und ist durch erhöhte Spiegel von Serum -Gamma -Globulinen, das Vorhandensein von Autoantikörpern im Blutkreislauf und die in der Leberhistologie beobachtete Grenzflächenhepatitis gekennzeichnet. Jaih kann in jedem Alter von Säuglingen bis zur Jugend mit einer Inzidenz von 0,4 und einer Prävalenz von 3,0 pro 100.000 Kinder auftreten. Die Diagnose des Zustands kann schwierig sein und stützt sich auf einer Mischung aus klinischen, biochemischen, immunologischen und histologischen Indikatoren sowie auf andere bekannte Ursachen, die Jaih ähnliche Eigenschaften aufweisen könnten. Bestimmte zirkulierende Autoantikörper sind entscheidende Indikatoren für die Krankheit. AIH-Typ 1 ist durch Anti-Gleit-Muskelantikörper (SMA) und/oder Anti-Nuklear-Antikörper (ANA) gekennzeichnet. AIH Typ 2 wird durch den Nachweis von Anti-Leber-Kidney-mikrosomalem Antikörper-Antikörper-Typ-1-Typ-1-Typ-1-Typ-1 (LCM1) definiert. Ungefähr 20% der Kinder, die klinische, biochemische und histologische Merkmale der Autoimmunhepatitis aufweisen, weisen weder typische noch atypische Autoantikörper auf, einschließlich antislöslicher Leberantigen (Anti-SLA) oder atypischer perinuklearer Anti-Neutrophilen-Zytoplasma-Antibodien (Panca). Diese Personen bilden eine vielfältige Kategorie entzündlicher Lebererkrankungen, die als "seronegative Autoimmunhepatitis" bezeichnet werden. Eine Leberbiopsie ist häufig erforderlich, um in atypischen Situationen eine Diagnose zu stellen. Die histologische Untersuchung hilft bei der Beurteilung des Niveaus der Nekroentzündung und des Ausmaßes der Fibrose. Die Mehrheit der Biopsien von Kindern mit JAIH zeigt mittelschwere bis schwere Grenzflächenhepatitis und lobuläre Entzündungen. Die Grenzflächenhepatitis ist durch eine ausgeprägte Infiltration von mononukleären Zellen in Portal- und Periportalbereichen gekennzeichnet, einschließlich CD4- und CD8 -T -Zellen, Makrophagen, Plasmazellen und gelegentlich Eosinophile. Emperipolesis, die die Infiltration von CD8-T-Lymphozyten in Hepatozyten beinhaltet, wird als charakteristisches Merkmal für Autoimmunhepatitis angesehen. Sein Auftreten hängt mit schwereren Nekroinflammmerkmalen und erhöhten Fibrosespiegeln zusammen.

Ein Überblick über Ferroptose:

Im Jahr 2012 haben Dixon et al. formell als neue Art von Zelltod als Ferroptose bezeichnet, nach seinen Eigenschaften bei der Untersuchung des Mechanismus, durch den Erastin Krebszellen mit Ras -Mutationen tötete. Ferroptose ist eine neue Art des Zelltods. Morphologisch zeigt die Ferroptose hauptsächlich in Zellen als verringertes mitochondriales Volumen, erhöhte Doppelschichtmembrandichte und Reduktion oder Verschwinden von Mitochondrienkristae, aber die Zellmembran ist immer noch intakt, der Kern ist normal und es gibt keine Kondensation von Chromatin. biochemically, there is intracellular glutathione (GSH) depletion and decreased activity of glutathione peroxidase 4 (GPX4), lipid peroxides cannot be metabolized by the GPX4-catalyzed reduction reaction, and Fe2+ oxidizes lipids in a Fenton-like manner, resulting in a large amount of ROS, which induces ferroptosis and genetically, Ferroptose ist ein biologischer Prozess, der durch mehrere Gene reguliert wird. Die Ferroptose umfasst hauptsächlich genetische Veränderungen in der Eisenhomöostase und der Lipidperoxidationsstoffwechsel, aber der spezifische regulatorische Mechanismus muss noch weiter untersucht werden. Die Forschung wird fortgesetzt, dass Ferroptose an der Entwicklung und dem Fortschreiten von Autoimmun- und Entzündungskrankheiten beteiligt ist.

Mechanismus der Ferroptose:

Der Eisenstoffwechsel und die Eisen -Eisen -Eisen spielt eine notwendige Rolle bei physiologischen Säugetierprozessen. Überschüssiges Eisen ist jedoch auch tödlich, da es die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) katalysiert. Daher wird der zelluläre und systemische Eisenstoffwechsel aufdringlich und eng kontrolliert, um oxidative Schäden zu verhindern, die durch unausgeglichene Eisenhomöostase verursacht werden. Der intrazelluläre Eisenstoffwechsel ist ein komplexer physiologischer Prozess, und die zelluläre Homöostase hängt vom normalen Eisenstoffwechsel ab. Im Allgemeinen beruht das Gleichgewicht des intrazellulären Eisenstoffwechsels auf die Aufnahme, den Export und die Verwendung von Eisenionen.

Der Eisenstoffwechsel reguliert die zelluläre Empfindlichkeit gegenüber Ferroptose durch Regulierung des lifilen Eisenpools (LIP). Fe3+ im Kreislauf behält die Homöostase des Eisenstoffwechsels durch enge Bindung und Freisetzung mit Transferrin (TF) bei. Fe3+ wird von TF transportiert und tritt in Zellen ein, nachdem durch Transferrinrezeptor 1 (TFR1) an Zellmembranen erkannt wurde. Als nächstes wird Fe3+ durch Reduktase Sechs-Transmembran-Epithelantigen von Prostata 3 (STEAP3) auf Fe2+ reduziert. Anschließend setzte der Divalent Metalltransporter 1 (DMT1) Fe2+ in die Lippe frei. Die intrazelluläre Lippe befindet sich hauptsächlich in Form von Fe2+. Überraschenderweise wurde kürzlich festgestellt, dass in Abwesenheit von TF die Stoffträgerfamilie 39 Mitglied 14 (SLC39A14) direkt den Durchgang von extrazellulären, nicht transferrin gebundenen Eisen über die Zellmembran in das intrazelluläre Kompartiment vermittelt und Ferroptose verursacht.

Aufgrund der Instabilität und hohen Reaktivität von Fe2+ erzeugt überschüssiger Fe2+ Hydroxylradikale durch Fenton -Reaktion mit Wasserstoffperoxid (H2O2), die direkt mit mehrfach ungesättigten Fettsäuren (PUFAs) in Zellmembranen und Plasmamembranen reagieren, um massive Lipid -ROS zu produzieren, die schließlich zum Sterben von Zellen führen. Überschüssige Eisenionen werden durch die Bildung von Ferritinpolymeren gespeichert, und Fe2+ wird exportiert durch Membran -Ferroportin (FPN) exportiert, wodurch der Eisenspiegel in der Homöostase in der Zelle in der Homöostase gehalten wird. Ferritin besteht aus 24 Untereinheiten der Ferritin -schweren Kette 1 (FTH1) und der Ferritin -leichten Kette (FTL), die ungefähr 4500 Eisenatome chelatieren. Es wurde angedeutet, dass eine zunehmende Ferritin -Ferritin -Ferritin -Expression die intrazelluläre Lip erhöht und die zelluläre Empfindlichkeit gegenüber Ferroptose erhöht. Im Gegensatz dazu hilft Ferritin und seine Derivate und Eisenchelatoren bei der Ferroptoseresistenz, indem sie die intrazellulären Eisenionenspiegel verringern oder die Aktivität mehrerer eisenhaltiger Metalloenzyme, die Lipidperoxidationsreaktionen katalysieren, hemmt. SLC40A1-kodiertes FPN ist das einzige bekannte Eisenexport-Protein bei Säugetieren und ist im Fe2+ -Edlux-Mechanismus enthalten, um die Eisenhomöostase aufrechtzuerhalten und die Ferroptose zu regulieren. Es wurde festgestellt, dass Ubiquitin-spezifische Protease 35 (USP35) direkt mit FPN interagiert und als Deubiquitinierungsenzym fungiert, um seine Proteinstabilität aufrechtzuerhalten. Der USP35-Knockdown erhöht den intrazellulären Lipspiegel und induziert die Ferroptose, indem sie den FPN-vermittelten Eisenexport reduzieren.

Ferroptose bei Autoimmunhepatitis:

Die Microarray -Analyse zeigte, dass Ferroptose bei Mäusen mit Autoimmunhepatitis (AIH) auftreten kann. S100-induzierte Autoimmunhepatitis in einem Mausmodell ergab, dass der Abbau von GPX4 die S100-induzierte Akkumulation des Lipidperoxids MDA und Fe2+ in Lebergeweben erhöhte, wodurch die Ferroptose in AIH signifikant verschlimmert. Fer-1 ist ein bekannter und häufig verwendeter Inhibitor der Ferroptose, von dem gezeigt wurde, dass er S100-induziertem Autoimmunhepatitis (AIH) und der resultierenden Ferroptose entgegenwirkt, wodurch Leberschäden verringert werden. Diese Forschung zielt darauf ab, die Bedeutung von Ferroptose bei immunvermittelter Hepatitis zu ermitteln, was auf die potenzielle Rolle beim Fortschreiten der Autoimmunhepatitis als Initiator oder Mediator hinweist, und zeigt das Versprechen, Ferroptose abzuzeigen, um die Behandlungsoptionen für JAIH zu verbessern und neue Einsichten für die Behandlung der Krankheit zu ermöglichen.