Роль USP35 в обнаружении ферроптоза при ювенильном аутоиммунном гепатите

Аутоиммунный гепатит (AIH) является редким и хроническим воспалительным заболеванием печени неизвестной этиологии, характеризующейся потерей иммунной толерантности против антигенов печени, приводящих к прогрессирующему разрушению паренхимы печени, и, если не лечится, приводит к конечной стадии заболевания печени.

Это поражает все возраст с пиковой частотой в педиатрическом возрасте, где он называется юношеским аутоиммунным гепатитом (JAIH). Джайх-это долгосрочное состояние, которое варьируется в интенсивности со временем. Это встречается чаще у женщин и отмечается повышенными уровнями сывороточных гамма -глобулинов, наличием аутоантител в кровотоке и гепатитом интерфейса, наблюдаемым при гистологии печени. Jaih может возникнуть в любом возрасте от младенчества до подросткового возраста с частотой 0,4, а распространенность 3,0 на 100 000 детей соответственно. Диагностика состояния может быть трудной и опираться на сочетание клинических, биохимических, иммунологических и гистологических показателей, а также исключает любые другие известные причины, которые могут представлять аналогичные характеристики JAIH. Некоторые циркулирующие аутоантитела являются важными показателями заболевания. AIH-тип 1 характеризуется анти-гладкими мышечными антителами (SMA) и/или антикадерными антителами (ANA), типа 2 типа AIH определяется с помощью обнаружения анти-ливер-кидней-микросомального антитела типа 1 (LKM1) и/или анти-ливер-цитозольного антитела типа 1 (LC1). Приблизительно 20% детей, демонстрирующих клинические, биохимические и гистологические характеристики аутоиммунного гепатита, не имеют ни типичных, ни атипичных аутоантител, включая антирастворимый антиген печени (анти-SLA), ни атипический перинуклеарный анти-нейтрофильный цитоплазматический антител (Panca). Эти люди образуют разнообразную категорию воспалительных заболеваний печени, называемой «серонегативным аутоиммунным гепатитом». Биопсия печени часто требуется для постановки диагноза в нетипичных ситуациях. Гистологическое обследование помогает оценить уровень некроноживания и степень фиброза. Большинство биопсий, взятых у детей с джаем, демонстрируют гепатит от умеренного и тяжелой границы и герметизию. Гепатит раздела характеризуется выраженной инфильтрацией мононуклеарных клеток в областях портала и перипортала, включая CD4 и CD8 T -клетки, макрофаги, плазматические клетки и, иногда, эозинофилы. Империполез, который включает инфильтрацию CD8 T-лимфоцитов в гепатоциты, рассматривается как отличительная характеристика аутоиммунного гепатита. Его возникновение связано с более тяжелыми некроинфляционными признаками и повышенными уровнями фиброза.

Обзор ферроптоза:

В 2012 году Dixon et al. Формально назвал новый тип гибели клеток в качестве ферроптоза, в соответствии с его характеристиками при изучении механизма, с помощью которого эрастин убил раковые клетки с мутациями Ras. Ферроптоз - это новый способ гибели клеток. Морфологически ферроптоз представлен в основном в клетках в виде снижения митохондриального объема, повышенной плотности бислойной мембраны и восстановления или исчезновения митохондриальных кристов, но клеточная мембрана все еще неповреждена, ядро ​​нормальное по размеру, а конденсация хроматина не имеет конденсации; biochemically, there is intracellular glutathione (GSH) depletion and decreased activity of glutathione peroxidase 4 (GPX4), lipid peroxides cannot be metabolized by the GPX4-catalyzed reduction reaction, and Fe2+ oxidizes lipids in a Fenton-like manner, resulting in a large amount of ROS, which induces ferroptosis and genetically, ferroptosis is a Биологический процесс, регулируемый несколькими генами. Ферроптоз в основном включает в себя генетические изменения в гомеостазе железа и метаболизме перекисного окисления липидов, но специфический регуляторный механизм все еще необходимо изучать. Поскольку исследования продолжаются, ферроптоз участвует в развитии и прогрессировании аутоиммунных и воспалительных заболеваний.

Механизм ферроптоза:

Метаболизм железа и ферроптоз железо играет необходимую роль в физиологических процессах млекопитающих. Тем не менее, избыточное железо также является фатальным, поскольку он катализирует образование активных форм кислорода (АФК). Таким образом, клеточный и системный метаболизм железа запутанно и строго контролируется, чтобы предотвратить окислительное повреждение, вызванное несбалансированным гомеостазом железа. Внутриклеточный метаболизм железа является сложным физиологическим процессом, а клеточный гомеостаз зависит от нормального метаболизма железа. В целом, баланс внутриклеточного метаболизма железа зависит от поглощения, экспорта и использования ионов железа.

Метаболизм железа регулирует клеточную чувствительность к ферроптозу, регулируя лабильный бассейн железа (LIP). Fe3+ в циркуляции поддерживает гомеостаз метаболизма железа посредством жесткого связывания и высвобождения с помощью трансферрина (TF). FE3+ транспортируется TF и ​​входит в клетки после распознавания рецептора 1 трансферрина (TFR1) на клеточных мембранах. Затем FE3+ снижается до Fe2+ с помощью редуктазы эпителиального антигена простаты 3 (Steap3). Впоследствии, дивалентный перевозчик металла 1 (DMT1) высвобождал Fe2+ в губу. Внутриклеточная губа в основном в форме Fe2+. Удивительно, что в последнее время было обнаружено, что в отсутствие TF семейство мощных носителей 39 (SLC39A14) непосредственно опосредует прохождение внеклеточного не трансферринового железа через клеточную мембрану в внутриклеточное компартмент и вызывает ферроптоз.

Из -за нестабильности и высокой реакционной способности Fe2+ избыток Fe2+ генерирует гидроксильные радикалы посредством реакции Фентона с перекисью водорода (H2O2), которые непосредственно реагируют с полиненасыщенными жирными кислотами (PUFA) в клеточных мембранах и мембранах плазмы для получения массивных липидов, в результате чего к клеточной гибели. Избыточные ионы железа хранятся посредством образования ферритина -полимеров, а Fe2+ экспортируется внеклеточно через мембранный ферропортин (FPN), тем самым сохраняя уровень железа внутри клетки в гомеостазе. Ферритин образуется из 24 субъединиц тяжелой цепи ферритина 1 (FTH1) и световой цепи ферритина (FTL), которые хелатируют приблизительно 4500 атомов железа. Было показано, что увеличение разрыва ферритина или супрессирование экспрессии ферритина увеличивает внутриклеточную губу и повышает клеточную чувствительность к ферроптозу. Напротив, ферритин и его производные и хелаторы железа помогают устойчивости к ферроптозу путем снижения уровня внутриклеточного ионов железа или ингибируя активность нескольких железосодержащих металлоферментов, которые катализируют реакции перекисного окисления липидов. SLC40A1, кодированный FPN, является единственным известным железом, экспортирующим белок у млекопитающих и включен в механизм оттока Fe2+ для поддержания гомеостаза железа и регулирования ферроптоза. Было обнаружено, что убиквитин-специфическая протеаза 35 (USP35) взаимодействует непосредственно с FPN и функционирует в качестве деубиквитинирующего фермента для поддержания стабильности его белка. Принимая во внимание, что нокдаун USP35 повышает уровень внутриклеточных губ и индуцирует ферроптоз путем снижения FPN-опосредованного экспорта железа.

Ферроптоз при аутоиммунном гепатите:

Анализ микрочипов показал, что ферроптоз может происходить у мышей с аутоиммунным гепатитом (AIH). Аутоиммунный гепатит, вызванный S100, в мышиной модели показал, что нокдаун GPX4 увеличивал индуцированное S100 накопление MDA перекиси липидов и Fe2+ в тканях печени, что значительно обостряя ферроптоз в AIH. FER-1 является хорошо известным и обычно используемым ингибитором ферроптоза, который, как было показано, противодействует аутоиммунному гепатиту (AIH), вызванному S100, и полученным ферроптозом, тем самым уменьшая повреждение печени. Это исследование направлено на то, чтобы выяснить важность ферроптоза при иммун-опосредованном гепатите, предполагает его потенциальную роль в прогрессировании аутоиммунного гепатита в качестве инициатора или медиатора и подчеркивает обещание нацеливания на ферроптоз для усиления вариантов лечения для JAIH, что приведет к новым идеям для лечения заболевания.