Rola USP35 w wykrywaniu ferroptozy w młodocianym autoimmunologicznym zapaleniu wątroby

Autoimmunologiczne zapalenie wątroby (AIH) jest rzadką i przewlekłą chorobą zapalną wątroby nieznanej etiologii charakteryzującej się utratą odporności na antygeny wątroby prowadzące do postępowego niszczenia miąższu wątroby i jeśli nieleczona prowadzi do końcowej choroby wątroby.

Wpływa na wszystkie wieki z najwyższą częstością występowania w wieku pediatrycznym, gdzie jest nazywany młodocianym autoimmunologicznym zapaleniem wątroby (Jaih). Jaih jest stanem długoterminowym, który z czasem różni się intensywność. Występuje częściej u kobiet i jest naznaczony podwyższonym poziomem globulin gamma w surowicy, obecnością autoprzeciwciał w krwioobiegu oraz interfejsu zapalenia wątroby obserwowanego w histologii wątroby. Jaih może wystąpić w każdym wieku, od niemowlęctwa do okresu dojrzewania z zapadką odpowiednio 0,4 i występowaniem odpowiednio 3,0 na 100 000 dzieci. Zdiagnozowanie stanu może być trudne i opiera się na pomieszaniu wskaźników klinicznych, biochemicznych, immunologicznych i histologicznych, a także wykluczeniu innych znanych przyczyn, które mogą stanowić podobne cechy do Jaih. Niektóre krążące autoprzeciwciała są kluczowymi wskaźnikami choroby. AIH typu 1 charakteryzuje się przeciwciałami przeciwdziałającymi przeciwciałom mięśniowym (SMA) i/lub przeciwciał przeciw nuklearnym (ANA), AIH typu 2 jest definiowane przez wykrywanie przeciwciała mikrosomalnego anty-wątroby typu 1 (LKM1) i/lub przeciwciała anty-wątroby-cytosolowego typu 1 (LC1). Około 20% dzieci wykazujących cechy kliniczne, biochemiczne i histologiczne autoimmunologicznego zapalenia wątroby nie ma ani typowych, ani atypowych autoantoplazmii, w tym antygenu przeciwwłocznego (anty-SLA) lub atypowego okołopręlowego przeciwnamiennego cytoplazmatycznego cytoplazmatycznego (PANCA). Osoby te tworzą zróżnicowaną kategorię stanów zapalnych wątroby zwanych „seronegatywnym autoimmunologicznym zapaleniem wątroby”. Biopsja wątroby jest często wymagana do diagnozy w nietypowych sytuacjach. Badanie histologiczne pomaga ocenić poziom zapalenia nekro i zakres zwłóknienia. Większość biopsji pobranych od dzieci z JAIH wykazuje umiarkowane do ciężkiego zapalenie wątroby i zapalenie zrazików. Interfejsowe zapalenie wątroby charakteryzuje się wyraźną infiltracją komórek jednojądrzastych w obszarach portalu i peryportów, w tym komórki T CD4 i CD8, makrofagi, komórki plazmatyczne, a czasem eozynofile. Emperipoleza, która obejmuje infiltrację limfocytów T CD8 do hepatocytów, jest uważana za charakterystyczną charakterystyczną dla autoimmunologicznego zapalenia wątroby. Jego występowanie jest powiązane z cięższymi cechami nekroinęczowymi i zwiększonym poziomem zwłóknienia.

Przegląd ferroptozy:

W 2012 r. Dixon i in. Formalnie nazwany nowym rodzajem śmierci komórek jako ferroptozy, zgodnie z jej cechami podczas badania mechanizmu, za pomocą którego erastyna zabiła komórki rakowe mutacjami RAS. Ferroptoza to nowy sposób śmierci komórki. Morfologicznie ferroptoza występuje głównie w komórkach jako zmniejszona objętość mitochondriów, zwiększona gęstość błony dwuwarstwowej i redukcja lub zniknięcie mitochondrialnych kranów, ale błona komórkowa jest nadal nienaruszona, jądro jest normalne i nie ma kondensacji chromatyny; Biochemicznie występuje wewnątrzkomórkowe zubożenie glutationu (GSH) i zmniejszona aktywność peroksydazy glutationowej 4 (GPX4), nadtlenków lipidów nie może być metabolizowane przez reakcję katalizowaną przez GPX4, a Fe2+ utlenia lipidy w sposób podobny do fentonu, co powoduje dużą ilość ROTA, która indukuje ferropotyzę, a Fe2+ utlenia lipidy w fentonie podobne do fentonu. jest procesem biologicznym regulowanym przez wiele genów. Ferroptoza obejmuje głównie zmiany genetyczne w homeostazie żelaza i metabolizmie peroksydacji lipidów, ale specyficzny mechanizm regulacyjny jest nadal potrzebny do dalszego zbadania. Jak wykazano, że badania ferroptozy są zaangażowane w rozwój i postęp chorób autoimmunologicznych i wymownych.

Mechanizm ferroptozy:

Metabolizm żelaza i ferroptoza żelazo odgrywa niezbędną rolę w procesach fizjologicznych ssaków. Jednak nadmiar żelaza jest również śmiertelny, ponieważ katalizuje tworzenie reaktywnych form tlenu (ROS). Zatem komórkowy i ogólnoustrojowy metabolizm żelaza jest misternie i ściśle kontrolowany, aby zapobiec uszkodzeniom oksydacyjnym spowodowanym przez niezrównoważoną homeostazę żelaza. Wewnątrzkomórkowy metabolizm żelaza jest złożonym procesem fizjologicznym, a homeostaza komórkowa zależy od normalnego metabolizmu żelaza. Ogólnie rzecz biorąc, równowaga wewnątrzkomórkowego metabolizmu żelaza opiera się na pobieraniu, eksporcie i wykorzystaniu jonów żelaza.

Metabolizm żelaza reguluje wrażliwość komórkową na ferroptozę poprzez regulację labilnej puli żelaza (LIP). Fe3+ w krążeniu utrzymuje homeostazę metabolizmu żelaza poprzez ścisłe wiązanie i uwalnianie z transferyną (TF). Fe3+ jest transportowany przez TF i wchodzi do komórek po rozpoznaniu przez receptor transferryny 1 (TFR1) w błonach komórkowych. Następnie Fe3+ jest redukowane do Fe2+ przez reduktazę sześciokrotnie transmembranową nabłonkową antygen prostaty 3 (STEAP3). Następnie Dyspolitent Metal Transporter 1 (DMT1) uwolnił Fe2+ do wargi. Warna wewnątrzkomórkowa ma głównie Fe2+. Co więcej, ostatnio stwierdzono, że przy braku TF, rozpuszczona rodzina nośnika 39 członka 14 (SLC39A14) bezpośrednio pośredniczy w przejściu zewnątrzkomórkowego żelaza nie transferrynowego przez błonę komórkową do przedziału wewnątrzkomórkowego i powoduje ferroptozę.

Ze względu na niestabilność i wysoką reaktywność Fe2+, nadmiar Fe2+ generuje rodniki hydroksylowe poprzez reakcję fentona z nadtlenkiem wodoru (H2O2), który bezpośrednio reaguje z wielonienasyconymi kwasami tłuszczowymi (PUFA) w błonach komórkowych i błonach plazmatycznych w celu wytworzenia masowego lipidowego ROS, w końcu do śmierci komórkowej. Nadmierne jony żelaza są przechowywane poprzez tworzenie polimerów ferrytyny, a Fe2+ jest eksportowany zewnątrzkomórkowo przez ferroportinę błony (FPN), utrzymując w ten sposób poziom żelaza w komórce w homeostazie. Ferrytyna powstaje z 24 podjednostek łańcucha ciężkiego ferrytyny 1 (FTH1) i łańcucha lekkiego ferrytyny (FTL), które chelatują około 4500 atomów żelaza. Wskazano, że zwiększenie rozkładu ferrytyny lub stłumienia ekspresji ferrytyny zwiększa wargę wewnątrzkomórkową i zwiększa wrażliwość komórkową na ferroptozę. Natomiast ferrytyna i jej pochodne oraz chelatory żelaza pomagają oporność na ferroptozę poprzez obniżenie poziomu jonów wewnątrzkomórkowych żelaza lub hamowanie aktywności kilku metaloenzymów zawierających żelazo, które katalizują reakcje peroksydacji lipidów. FPN kodowany SLC40A1 jest jedynym znanym białkiem eksportowanym żelazem u ssaków i jest zawarty w mechanizmie wypływu FE2+ w celu utrzymania homeostazy żelaza i regulacji ferroptozy. Odkryto, że proteaza 35 specyficzna dla ubikwityny (USP35) oddziałuje bezpośrednio z FPN i funkcjonuje jako enzym deubikwitynowy w celu utrzymania stabilności białka. Natomiast powalenie USP35 podnosi poziomy warg wewnątrzkomórkowych i indukuje ferroptozę poprzez zmniejszenie eksportu żelaza za pośrednictwem FPN.

Ferroptoza w autoimmunologicznym zapaleniu wątroby:

Analiza mikromacierzy wykazała, że ​​ferroptoza może wystąpić u myszy z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby (AIH). Indukowane przez S100 autoimmunologiczne zapalenie wątroby w mysim modelu ujawniło, że powalenie GPX4 zwiększyło indukowane przez S100 akumulację nadtlenku lipidowego MDA i Fe2+ w tkankach wątroby, stąd znacznie zaostrza ferroptozę w AIH. Fer-1 jest dobrze znanym i powszechnie stosowanym inhibitorem ferroptozy, który, jak wykazano, przeciwdziała indukowanym S100 autoimmunologicznym zapaleniu wątroby (AIH) i powstałej ferroptozie, zmniejszając w ten sposób uszkodzenie wątroby. Badanie to ma na celu odkrycie znaczenia ferroptozy w zapaleniu wątroby za pośrednictwem odporności, sugeruje jej potencjalną rolę w postępie autoimmunologicznego zapalenia wątroby jako inicjatora lub mediatora, i podkreśla obietnicę ukierunkowania ferroptozy w celu zwiększenia opcji leczenia dla JAIH, oferując nowe spostrzeżenia w zakresie zarządzania chorobą.