Papel de USP35 na detecção de ferroptose na hepatite auto -imune juvenil

A hepatite auto-imune (AIH) é uma doença inflamatória rara e crônica do fígado da etiologia desconhecida caracterizada pela perda de tolerância imunológica contra antígenos hepáticos, levando à destruição progressiva do parênquima hepático e se não tratado, leva à doença hepática final.

Afeta todas as idades com um pico de incidência na era pediátrica, onde é referida como hepatite autoimune juvenil (JAIH). Jaih é uma condição de longo prazo que varia em intensidade ao longo do tempo. Ocorre com mais frequência nas fêmeas e é marcado por níveis aumentados de globulinas gama séricas, a presença de autoanticorpos na corrente sanguínea e a hepatite interface observada na histologia do fígado. O JAIH pode ocorrer em qualquer idade, desde a infância até a adolescência, com uma incidência relatada de 0,4 e uma prevalência de 3,0 por 100.000 crianças, respectivamente. O diagnóstico da condição pode ser difícil e depende de uma mistura de indicadores clínicos, bioquímicos, imunológicos e histológicos, além de descartar quaisquer outras causas conhecidas que possam apresentar características semelhantes ao JAIH. Certos autoanticorpos circulantes são indicadores cruciais da doença. AIH tipo 1 é caracterizada por anticorpos do músculo anti-suave (SMA) e/ou anticorpos antinucleares (ANA), a AIH tipo 2 é definida pela detecção de anticorpo microssomal anticorpo anticorpo 1 (LKM1) e ou anticossol anticossol do tipo fígado 1 (Lcm1) e ou ou ou do anticorpo anticossol anti-fígado 1 (LC1). Aproximadamente 20% das crianças que exibem características clínicas, bioquímicas e histológicas da hepatite auto-imune não possuem autoanticorpos típicos ou atípicos, incluindo antígeno hepático anti-solúvel (anti-SLA) ou anti-neutrófilasmático perinuclear atípico. Esses indivíduos formam uma categoria diversa de condições de fígado inflamatório referidas como "hepatite auto -imune soronegativa". Uma biópsia hepática é frequentemente necessária para fazer um diagnóstico em situações atípicas. O exame histológico ajuda a avaliar o nível de necro-inflamação e a extensão da fibrose. A maioria das biópsias retiradas de crianças com Jaih exibe hepatite de interface moderada a grave e inflamação lobular. A hepatite da interface é caracterizada por uma infiltração pronunciada de células mononucleares nas áreas portal e periportais, incluindo células T CD4 e CD8, macrófagos, células plasmáticas e, ocasionalmente, eosinófilos. A emperipolesia, que envolve a infiltração de linfócitos T CD8 em hepatócitos, é considerada uma característica distinta da hepatite auto-imune. Sua ocorrência está ligada a características necroinflamatórias mais graves e níveis aumentados de fibrose.

Uma visão geral da ferroptose:

Em 2012, Dixon et al. formalmente nomeou um novo tipo de morte celular como ferroptose, de acordo com suas características ao estudar o mecanismo pelo qual a erastina matou células cancerígenas com mutações no RAS. A ferroptose é um novo modo de morte celular. Morfologicamente, a ferroptose se apresenta principalmente nas células como volume mitocondrial reduzido, aumento da densidade da membrana de bicamadas e redução ou desaparecimento de cristas mitocondriais, mas a membrana celular ainda está intacta, o núcleo é normal em tamanho e não há condensação da cromatina; biochemically, there is intracellular glutathione (GSH) depletion and decreased activity of glutathione peroxidase 4 (GPX4), lipid peroxides cannot be metabolized by the GPX4-catalyzed reduction reaction, and Fe2+ oxidizes lipids in a Fenton-like manner, resulting in a large amount of ROS, which induces ferroptosis and genetically, A ferroptose é um processo biológico regulado por vários genes. A ferroptose inclui principalmente alterações genéticas na homeostase do ferro e no metabolismo da peroxidação lipídica, mas o mecanismo regulatório específico ainda precisa ser estudado ainda mais. À medida que a pesquisa continua, a ferroptose demonstrou estar envolvida no desenvolvimento e progressão de doenças autoimunes e inflamatórias.

Mecanismo de Ferroptose:

O metabolismo do ferro e o ferro de ferroptose desempenham um papel necessário nos processos fisiológicos de mamíferos. No entanto, o excesso de ferro também é fatal, pois catalisa a formação de espécies reativas de oxigênio (ERO). Assim, o metabolismo de ferro celular e sistêmico é intricadamente controlado e fortemente controlado para evitar danos oxidativos causados ​​pela homeostase de ferro desequilibrada. O metabolismo intracelular de ferro é um processo fisiológico complexo, e a homeostase celular depende do metabolismo normal do ferro. Em geral, o equilíbrio do metabolismo intracelular de ferro depende da captação, exportação e utilização de íons de ferro.

O metabolismo do ferro regula a sensibilidade celular à ferroptose, regulando o pool de ferro lábil (LIP). O Fe3+ na circulação mantém a homeostase do metabolismo do ferro através de ligação e liberação apertadas com transferrina (TF). O Fe3+ é transportado por TF e entra nas células após ser reconhecido pelo receptor 1 de transferência 1 (TFR1) nas membranas celulares. Em seguida, o Fe3+ é reduzido a Fe2+ pela redutase seis antígenos epiteliais da próstata 3 (STEAP3). Posteriormente, o transportador de metal divalente 1 (DMT1) liberou Fe2+ no lábio. O lábio intracelular está principalmente na forma de Fe2+. Ultimamente, verificou -se recentemente que, na ausência de TF, a Família do Soluto Family 39 Membro 14 (SLC39A14) medeia diretamente a passagem de ferro extracelular não transferrina através da membrana celular no compartimento intracelular e causa a ferroptose.

Devido à instabilidade e alta reatividade do Fe2+, o excesso de Fe2+ gera radicais hidroxil através da reação de Fenton com peróxido de hidrogênio (H2O2), que reage diretamente com ácidos graxos poliinsaturados (PUFAs) em membranas celulares e membranas plasmáticas para produzir bosos lipídicos maciços, finalmente liderando a liderança. Os íons de ferro em excesso são armazenados através da formação de polímeros de ferritina e o Fe2+ é exportado extracelularmente através da Ferroportina da membrana (FPN), mantendo assim o nível de ferro dentro da célula na homeostase. A ferritina é formada por 24 subunidades de cadeia pesada de ferritina 1 (FTH1) e cadeia leve de ferritina (FTL), que queleam aproximadamente 4500 átomos de ferro. Foi indicado que o aumento da ferritina quebra ou a expressão de ferritina suprimida aumenta os lábios intracelulares e aumenta a sensibilidade celular à ferroptose. Por outro lado, a ferritina e seus derivados e quelantes de ferro ajuda a resistência à ferroptose diminuindo os níveis de íons de ferro intracelular ou inibindo a atividade de várias metaloenzimas contendo ferro que catalisam as reações de peroxidação lipídica. O FPN codificado por SLC40A1 é a única proteína exportadora de ferro conhecida em mamíferos e está incluída no mecanismo de efluxo Fe2+ para manter a homeostase do ferro e regular a ferroptose. Descobriu-se que a protease 35 (USP35) específica da ubiquitina (USP35) interage diretamente com o FPN e funcionava como uma enzima desubiquitinante para manter sua estabilidade de proteínas. Enquanto o knockdown do USP35 eleva os níveis de LIP intracelular e induz a ferroptose, reduzindo a exportação de ferro mediada por FPN.

Ferroptose na hepatite auto -imune:

A análise por microarrays indicou que a ferroptose pode ocorrer em camundongos com hepatite auto -imune (AIH). A hepatite auto-imune induzida por S100 em um modelo de camundongo revelou que o knockdown do GPX4 aumentou o acúmulo induzido por S100 do peróxido lipídico MDA e Fe2+ nos tecidos hepáticos, portanto, exacerbando significativamente a ferroptose na AIH. O FER-1 é um inibidor bem conhecido e comumente usado de ferroptose que demonstrou neutralizar a hepatite auto-imune induzida por S100 (AIH) e a ferroptose resultante, diminuindo assim o dano no fígado. Esta pesquisa tem como objetivo descobrir a importância da ferroptose na hepatite imune mediada, sugere seu papel potencial na progressão da hepatite auto-imune como iniciador ou mediador e destaca a promessa de direcionar a ferroptose para aprimorar as opções de tratamento para JAIH, oferecendo novas idéias para gerenciar a doença.