청소년자가 면역 간염에서 정맥류 검출에서 USP35의 역할

자가 면역 간염 (AIH)은 간 항원에 대한 면역 내성의 상실로 특징 지어지는 미지의 병인의 간의 희귀하고 만성 염증성 질환이며, 처리되지 않은 경우 처리되지 않은 경우 종말 단계 간 질환을 유발합니다.

소아과 연령의 최대 발생률을 가진 모든 연령에 영향을 미치며, 여기서 청소년자가 면역 간염 (Jaih)이라고합니다. 그것은 여성에서 더 자주 발생하며 혈청 감마 글로불린의 증가 된 수준, 혈류에서의자가 항체의 존재 및 간 조직학에서 관찰 된 계면 간염으로 표시됩니다. Jaih는 유아기부터 청소년기까지 모든 연령에 발생할 수 있으며 발병률은 각각 0.4이며 각각 100,000 명의 어린이 당 3.0의 유병률입니다. 상태를 진단하는 것은 어려울 수 있으며 임상, 생화학 적, 면역 학적 및 조직 학적 지표의 혼합에 의존 할뿐만 아니라 Jaih와 유사한 특성을 나타낼 수있는 다른 알려진 원인을 배제합니다. 순환자가 항체는 질병의 중요한 지표입니다. AIH 타입 1은 항-매끄러운 근육 항체 (SMA) 및/또는 항핵 항체 (ANA)를 특징으로하며, AIH 타입 2는 항-리버-키드 니 마이크로 솜 항체 유형 1 (LKM1) 및/또는 항 -Liver- 시토 톨 항체 유형 1 (LC1)의 검출에 의해 정의된다. 자가 면역 간염의 임상 적, 생화학 적 및 조직 학적 특성을 나타내는 소아의 약 20%는 항-가용성 간 항원 (항 -SLA) 또는 비정형 주행 핵 항 종양 성 세포질 항체 (PANCA)를 포함한 전형적인 또는 비정형자가 항체가 없습니다. 이 개체들은 "혈청자가 면역 간염"이라고하는 다양한 범주의 염증성 간 상태를 형성합니다. 비정형 상황에서 진단을 위해 간 생검은 종종 필요합니다. 조직 학적 검사는 네크로 염증 수준과 섬유증의 정도를 평가하는 데 도움이됩니다. JAIH를 가진 어린이로부터 채취 한 대부분의 생검은 중등도 내지 중증 계면 간염 및 소엽 염증을 나타냅니다. 계면 간염은 CD4 및 CD8 T 세포, 대 식세포, 혈장 세포 및 때때로 호산구를 포함한 문맥 및 주변 영역에서 단핵 세포의 현저한 침윤을 특징으로한다. CD8 T- 림프구의 간세포로의 침윤을 포함하는 황제 지질은자가 면역 간염의 독특한 특성으로 간주됩니다. 그것의 발생은 더 심한 괴사 염증성 특성 및 증가 된 수준의 섬유증과 관련이있다.

Ferroptosis의 개요 :

2012 년 Dixon et al. Erastin이 RAS 돌연변이로 암 세포를 죽이는 메커니즘을 연구 할 때의 특성에 따라 공식적으로 새로운 유형의 세포 사멸을 ferroptosis로 명명했습니다. Ferroptosis는 새로운 세포 사멸 방식입니다. 형태 학적으로, 복막증은 주로 감소 된 미토콘드리아 부피, 증가 된 이중층 막 밀도 및 미토콘드리아 크리스토의 감소 또는 소멸로서 주로 세포에서 나타납니다. 그러나 세포막은 여전히 ​​손상되지 않으며, 핵의 크기는 정상이며, 크로마틴의 응축은 없습니다. 생화학 적으로, 세포 내 글루타티온 (GSH) 고갈 (GSH) 고갈이 있고 글루타티온 퍼 옥시 다제 4 (GPX4)의 활성이 감소하고, 지질 퍼 옥사이드는 GPX4- 촉매 감소 반응에 의해 대사 될 수 없으며, Fe2+는 펜턴-유사 방식으로 지질을 펜턴-유사 방식으로 산화시켰다. Ferroptosis는 다수의 유전자에 의해 조절되는 생물학적 과정이다. 철도성은 주로 철 항상성 및 지질 과산화 대사에서의 유전 적 변화를 포함하지만, 특정 조절 메커니즘은 여전히 ​​더 연구 될 필요가있다. 연구가 계속됨에 따라,자가 면역 및 염증성 질환의 발달 및 진행에 관여하는 것으로 나타났다.

Ferroptosis의 메커니즘 :

철 대사 및 Ferroptosis Iron은 포유 동물 생리 학적 과정에서 필요한 역할을합니다. 그러나, 과도한 철은 또한 반응성 산소 종 (ROS)의 형성을 촉매함에 따라 치명적이다. 따라서, 세포 및 전신 철 대사는 불균형 철 항상성으로 인한 산화 적 손상을 방지하기 위해 복잡하고 단단히 제어된다. 세포 내 철 대사는 복잡한 생리 학적 과정이며, 세포 항상성은 정상적인 철 대사에 의존한다. 일반적으로, 세포 내 철 대사의 균형은 철 이온의 흡수, 수출 및 이용에 의존한다.

철 대사는 불안정한 철 풀 (LIP)을 조절함으로써 정맥류에 대한 세포 감수성을 조절합니다. 순환에서 Fe3+는 단단한 결합을 통해 철 대사의 항상성을 유지하고 트랜스페린 (TF)으로 방출한다. Fe3+는 세포막에서 트랜스페린 수용체 1 (TFR1)에 의해 인식 된 후 TF에 의해 수송되고 세포로 안다. 다음으로, Fe3+는 전립선 3 (STEAP3)의 환원 효소 6- 트랜스 셈 브랜 상피 항원에 의해 Fe2+로 감소된다. 이어서, 2가 금속 수송 체 1 (DMT1)은 Fe2+를 입술로 방출했다. 세포 내 입술은 주로 Fe2+형태입니다. 놀랍게도, TF가없는 경우, 용질 캐리어 패밀리 39 멤버 14 (SLC39A14)는 세포막을 가로 질러 세포 내 비 전달 린 결합 철의 세포 내 구획으로 직접 매개되는 것으로 밝혀졌다.

Fe2+의 불안정성 및 높은 반응성으로 인해, 과량의 Fe2+는 과산화수소 (H2O2)와의 펜턴 반응을 통해 하이드 록실 라디칼을 생성하며, 이는 세포막 및 플라즈마 막에서 다중 불포화 지방산 (PUFA)과 직접 반응하여 대량 지질 ROS를 생성하여 마침내 세포 사멸을 유도한다. 과량의 철 이온은 페리틴 폴리머의 형성을 통해 저장되고, Fe2+는 막 페로포르틴 (FPN)을 통해 세포 외에 수출되어, 철분 수준을 항상성으로 유지한다. 페리틴은 약 4500 개의 철 원자를 킬레이트하는 페리틴 헤비 사슬 1 (FTH1) 및 페리틴 경쇄 (FTL)의 24 개의 서브 유닛으로 형성된다. 페리틴이 증가하는 페리틴이 분해되거나 페리틴 발현을 억압하는 것은 세포 내 입술을 증가시키고 세포 증에 대한 세포 민감성을 증가 시킨다는 것이 지적되었다. 대조적으로, 페리틴 및 그의 유도체 및 철 킬레이터는 세포 내 철 이온 수준을 감소 시키거나 지질 과산화 반응을 촉매하는 몇몇 철-함유 메탈로 엔자임의 활성을 억제함으로써 핵식 내성을 돕는다. SLC40A1- 인코딩 된 FPN은 포유류에서 유일하게 알려진 철분출 단백질이며 철 항상성을 유지하고 연골 증을 조절하기위한 Fe2+ 유출 메커니즘에 포함된다. 유비퀴틴-특이 적 프로테아제 35 (USP35)는 FPN과 직접 상호 작용하고 단백질 안정성을 유지하기 위해 탈 유비퀴틴 화 효소로서 기능하는 것으로 밝혀졌다. 반면, USP35 녹다운은 세포 내 입술 수준을 상승시키고 FPN- 매개 철 수출을 감소시킴으로써 원형 증을 유도한다.

자가 면역 간염에서의 원형 검사 :

마이크로 어레이 분석에 따르면자가 면역 간염 (AIH)이있는 마우스에서 연골증이 발생할 수 있습니다. 마우스 모델에서 S100- 유도 된자가 면역 간염은 GPX4의 녹다운이 간 조직에서 지질 퍼 옥사이드 MDA 및 Fe2+의 S100- 유도 축적을 증가시켜 AIH에서 원수증을 현저하게 악화시키는 것으로 밝혀졌다. FER-1은 S100- 유도 된자가 면역 간염 (AIH) 및 생성 된 강관증에 대응하는 것으로 나타 났으며, 따라서 간 손상을 감소시키는 것으로 나타 났으며, 이는 잘 알려진 식탁증의 억제제이다. 이 연구는 면역-매개 간염에서 Ferroptosis의 중요성을 발견하고,자가 면역 간염의 개시제 또는 중재자로서의 잠재적 역할을 시사하고, JAIH의 치료 옵션을 향상시키기 위해 Ferroptosis를 표적으로하는 약속을 강조하여 질병 관리에 대한 새로운 통찰력을 제공합니다.