Az USP35 szerepe a ferroptózis kimutatásában a fiatalkori autoimmun hepatitisben

Az autoimmun hepatitis (AIH) az ismeretlen etiológiájú máj ritka és krónikus gyulladásos betegsége, amelyet a máj antigénekkel szembeni immuntolerancia elvesztése jellemez, amely a máj parenchyma fokozatos megsemmisítéséhez vezet, és ha a kezeletlen végstádiumú májbetegséghez vezet.

Minden korosztályt érint, amelynek csúcs előfordulása a gyermekkori korban, ahol fiatalkori autoimmun hepatitisnek (JAIH) nevezik. JAIH egy hosszú távú állapot, amely idővel intenzitást változik. A nőstényekben gyakrabban fordul elő, és megnövekedett szérum gamma -globulinok, az autoantitestek jelenléte a véráramban és az interfész hepatitis, a máj szövettanában megfigyelhető. A JAIH bármilyen életkorban előfordulhat, csecsemőkorától serdülőkorig, 0,4 előfordulási gyakorisággal és 100 000 gyermekenként 3,0 prevalenciával. Az állapot diagnosztizálása nehéz lehet, és a klinikai, biokémiai, immunológiai és szövettani mutatók keverékére támaszkodik, valamint kizár minden olyan ismert okot, amely hasonló tulajdonságokat mutathat Jaih -hoz. Bizonyos keringő autoantitestek a betegség kritikus mutatói. Az 1. típusú AIH-t a sima izom antitestek (SMA) és/vagy anti-nukleáris antitestek (ANA) jellemzik, a 2. típusú AIH-t az anti-Liver-Kidney mikroszomális 1. típusú antitest (LKM1) és/vagy az anti-melő-citoszol ellenanyag (LC1) kimutatása határozza meg. Az autoimmun hepatitis klinikai, biokémiai és szövettani tulajdonságait mutató gyermekek kb. Ezek az egyének változatos kategóriát képeznek a gyulladásos májbetegségeknek, amelyeket "szeronegatív autoimmun hepatitisnek" neveznek. A májbiopsziára gyakran szükség van az atipikus helyzetekben diagnosztizáláshoz. A szövettani vizsgálat segít felmérni a necro-gyulladás szintjét és a fibrózis mértékét. A JAIH -ban szenvedő gyermekektől vett biopsziák többsége mérsékelt vagy súlyos hepatitist és lobuláris gyulladásokat mutat. Az interfész hepatitist a mononukleáris sejtek kiejtett infiltrációja a portálon és a perifériás területeken, beleértve a CD4 és CD8 T -sejteket, a makrofágokat, a plazma sejteket, és alkalmanként az eozinofileket. A CD8 T-limfociták hepatocitákba történő beszivárgását magában foglaló császárokat az autoimmun hepatitis megkülönböztető jellemzőjének tekintik. Előfordulása a súlyosabb necroinflammatorikus tulajdonságokhoz és a megnövekedett fibrózis szintjéhez kapcsolódik.

A ferroptózis áttekintése:

2012 -ben Dixon et al. Hivatalosan egy új típusú sejthalál ferroptózisnak nevezve, annak jellemzői szerint, amikor az Erastin megölte a rákos sejteket RAS mutációkkal. A ferroptózis a sejthalál új módja. Morfológiai szempontból a ferroptózis elsősorban a sejtekben csökkentett mitokondriális térfogat, a kétrétegű membránsűrűség és a mitokondriális kriszták csökkentése vagy eltűnése, de a sejtmembrán még mindig ép, a mag normál, és a kromatin kondenzációja nincs; Biokémiai szempontból az intracelluláris glutation (GSH) kimerülése és a glutation-peroxidáz 4 (GPX4) aktivitásának csökkent aktivitása van A ferroptózis egy biológiai folyamat, amelyet több gén szabályoz. A ferroptózis elsősorban magában foglalja a vas homeosztázisának és a lipid -peroxidáció metabolizmusának genetikai változásait, de a specifikus szabályozási mechanizmus továbbra is szükség van további tanulmányozásra. Amint a kutatások folytatódnak, a ferroptózisról kimutatták, hogy részt vesz az autoimmun és a gyulladásos betegségek kialakulásában és előrehaladásában.

A ferroptózis mechanizmusa:

A vas anyagcseréje és a ferroptózis a vas szükséges szerepet játszik az emlősök élettani folyamatain. A felesleges vas azonban halálos is, mivel katalizálja a reaktív oxigénfajok (ROS) képződését. Így a sejt- és szisztémás vas -anyagcserét bonyolultan és szorosan szabályozzák, hogy megakadályozzák a kiegyensúlyozatlan vas homeosztázis által okozott oxidatív károsodást. Az intracelluláris vas anyagcseréje komplex fiziológiai folyamat, és a sejtes homeosztázis a normál vas anyagcserétől függ. Általában az intracelluláris vas anyagcserének egyensúlya a vasionok felvételére, exportjára és felhasználására támaszkodik.

A vas anyagcseréje szabályozza a sejtek érzékenységét a ferroptózissal a labilis vasmedence (ajkak) szabályozásával. A FE3+ a keringésben fenntartja a vas metabolizmusának homeosztázisát a szoros kötés és a transzferrinnel (TF) történő felszabadulás révén. A Fe3+ -ot a TF szállítja, és belép a sejtekbe, miután a transzferrin receptor 1 (TFR1) felismeri a sejtmembránoknál. Ezután a Fe3+ -ot Fe2+ -ra redukálják a 3 prosztata (Steap3) reduktáz hat transzmembrán epiteliális antigénjével. Ezt követően az 1. kétértékű fém transzporter (DMT1) felszabadult a Fe2+ -ra az ajkába. Az intracelluláris ajak elsősorban Fe2+formájában található. Meglepő módon a közelmúltban azt találták, hogy TF hiányában az oldott hordozó család 39. tagja (SLC39A14) közvetlenül közvetíti az extracelluláris nem transzferin kötött vasat a sejtmembránon az intracelluláris rekeszbe, és ferroptózist okoz.

A Fe2+ instabilitása és magas reakcióképessége miatt a Fe2+ felesleg hidrogén -peroxiddal (H2O2) hydroxilgyököket generál, amely közvetlenül reagál többszörösen telítetlen zsírsavakkal (PUFA -kkal) a sejtmembránokban és a plazmamembránokban, hogy masszív lipid ROS -t eredményez, végül a sejthalálhoz vezet. A felesleges vasionokat ferritin polimerek képződésével tárolják, és a Fe2+ extracelluláris exportálódnak a membrán ferroportin (FPN) révén, így a vasszintet a sejtben tartják a homeosztázisban. A ferritin 24 ferritin nehéz lánc (FTH1) és ferritin könnyű láncból (FTL) képződött, amelyek körülbelül 4500 vas atomot állnak elő. Azt jelezték, hogy a ferritin növekvő lebontása vagy a ferritin expressziójának elnyomása növeli az intracelluláris ajakot és növeli a sejtek érzékenységét a ferroptózis iránt. Ezzel szemben a ferritin és származékai, valamint a vas kelátorok elősegítik a ferroptózis rezisztenciáját azáltal, hogy csökkentik az intracelluláris vasion szintet, vagy gátolják számos, a lipid-peroxidációs reakciókat katalizáló vastartalmú metalloenzimek aktivitását. Az SLC40A1-kódolású FPN az egyetlen ismert vas-exportáló fehérje emlősökben, és a Fe2+ efflux mechanizmusban szerepel a vas homeosztázisának fenntartása és a ferroptózis szabályozása érdekében. Az ubiquitin-specifikus 35 proteázt (USP35) fedezték fel, hogy közvetlenül kölcsönhatásba lépjenek az FPN-vel, és deubiquitinizáló enzimként működjenek a fehérje stabilitásának fenntartása érdekében. Míg az USP35 leütése megemeli az intracelluláris ajak szintjét és indukálja a ferroptózist az FPN-mediált vas export csökkentésével.

Ferroptózis autoimmun hepatitisben:

A mikroarray analízis azt mutatta, hogy ferroptózis előfordulhat autoimmun hepatitis (AIH) egerekben. Az S100-indukált autoimmun hepatitis egy egérmodellben azt mutatta, hogy a GPX4 leütése növelte az S100 által indukált lipid-peroxid MDA és Fe2+ felhalmozódását a májszövetekben, tehát szignifikánsan súlyosbítja a ferroptózist az AIH-ban. A FER-1 a ferroptózis közismert és általánosan alkalmazott inhibitora, amelyről kimutatták, hogy ellensúlyozza az S100-indukált autoimmun hepatitist (AIH) és az ebből eredő ferroptózist, ezáltal csökkentve a májkárosodást. Ennek a kutatásnak a célja a ferroptózis fontosságának felfedezése az immun-mediált hepatitisben, sugallja annak potenciális szerepét az autoimmun hepatitis progressziójában, mint iniciátor vagy közvetítő, és kiemeli a ferroptózis megcélzásának ígéretét, hogy javítsa a Jaih kezelési lehetőségeit, és új betekintést nyújtson a betegség kezelésére.