Rol van USP35 bij de detectie van ferroptosis bij juveniele auto -immuun hepatitis

Auto-immuun hepatitis (AIH) is een zeldzame en chronische inflammatoire ziekte van de lever van onbekende etiologie gekenmerkt door verlies van immuuntolerantie tegen leverantigenen die leiden tot progressieve vernietiging van leverparenchym en als onbehandeld leidt tot eindstadium leverziekte.

Het beïnvloedt alle leeftijden met een piekincidentie in het pediatrische tijdperk, waar het wordt aangeduid als juveniele auto-immuun hepatitis (JAIH). Jaih is een langdurige toestand die in de tijd in de intensiteit varieert. Het komt vaker voor bij vrouwen en wordt gekenmerkt door verhoogde niveaus van serumgamma -globulines, de aanwezigheid van auto -antilichamen in de bloedbaan en interface hepatitis waargenomen in leverhistologie. JAIH kan op elke leeftijd optreden van kinderschoenen tot adolescentie met een incidentie gerapporteerd van 0,4 en een prevalentie van respectievelijk 3,0 per 100.000 kinderen. Het diagnosticeren van de aandoening kan moeilijk zijn en afhankelijk is van een mix van klinische, biochemische, immunologische en histologische indicatoren, evenals het uitsluiten van andere bekende oorzaken die vergelijkbare kenmerken kunnen vormen als JAIH. Bepaalde circulerende auto -antilichamen zijn cruciale indicatoren van de ziekte. AIH Type 1 wordt gekenmerkt door anti-gooth spierantilichamen (SMA) en/of anti-nucleaire antilichamen (ANA), AIH Type 2 wordt gedefinieerd door de detectie van anti-Liver-Kidney microsomaal antilichaam type 1 (LKM1) en/of van anti-Liver-Cytosol AntiBody Type 1 (LC1). Ongeveer 20% van de kinderen die klinische, biochemische en histologische kenmerken van auto-immuunhepatitis vertonen, hebben geen typische of atypische auto-antilichamen, waaronder anti-oplosbaar leverantigeen (anti-SLA) of atypische perinucleaire anti-neutrofil cytoplasmisch antibody (panca). Deze individuen vormen een diverse categorie van inflammatoire leveraandoeningen genoemd als "seronegatieve auto -immuun hepatitis." Een leverbiopsie is vaak nodig om een ​​diagnose te stellen in atypische situaties. Histologisch onderzoek helpt bij het beoordelen van het niveau van necro-ontsteking en de mate van fibrose. Het merendeel van de biopten die zijn genomen van kinderen met JAIH vertonen matige tot ernstige interface hepatitis en lobulaire ontsteking. Interface hepatitis wordt gekenmerkt door een uitgesproken infiltratie van mononucleaire cellen in de portale en periportale gebieden, waaronder CD4- en CD8 T -cellen, macrofagen, plasmacellen en, af en toe, eosinofielen. Emperipolese, waarbij de infiltratie van CD8 T-lymfocyten in hepatocyten betrokken is, wordt beschouwd als een onderscheidend kenmerk van auto-immuun hepatitis. Het voorkomen ervan is gekoppeld aan meer ernstige necro -inflammatoire eigenschappen en verhoogde niveaus van fibrose.

Een overzicht van ferroptosis:

In 2012, Dixon et al. Formeel een nieuw type celdood genoemd als ferroptosis, volgens de kenmerken ervan bij het bestuderen van het mechanisme waardoor Erastin kankercellen met RAS -mutaties heeft gedood. Ferroptosis is een nieuwe modus van celdood. Morfologisch presenteert ferroptosis voornamelijk in cellen als verminderd mitochondriaal volume, verhoogde dubbellaagmembraandichtheid en reductie of verdwijning van mitochondriale crista biochemically, there is intracellular glutathione (GSH) depletion and decreased activity of glutathione peroxidase 4 (GPX4), lipid peroxides cannot be metabolized by the GPX4-catalyzed reduction reaction, and Fe2+ oxidizes lipids in a Fenton-like manner, resulting in a large amount of ROS, which induces ferroptosis and genetically, ferroptosis is een biologisch proces gereguleerd door meerdere genen. Ferroptosis omvat voornamelijk genetische veranderingen in ijzerhomeostase en lipideperoxidatiemetabolisme, maar het specifieke regulerende mechanisme is nog steeds nodig om verder te worden bestudeerd. Naarmate het onderzoek voortduurt, is aangetoond dat ferroptose betrokken is bij de ontwikkeling en progressie van auto -immuun- en inflammatoire ziekten.

Mechanisme van ferroptosis:

IJzermetabolisme en ferroptosis ijzer speelt een noodzakelijke rol in fysiologische processen van zoogdieren. Overtollig ijzer is echter ook fataal omdat het de vorming van reactieve zuurstofspecies (ROS) katalyseert. Aldus is cellulair en systemisch ijzermetabolisme ingewikkeld en strak geregeld om oxidatieve schade veroorzaakt door onevenwichtige ijzerhomeostase te voorkomen. Intracellulair ijzermetabolisme is een complex fysiologisch proces en cellulaire homeostase hangt af van het normale ijzermetabolisme. Over het algemeen is het evenwicht tussen intracellulair ijzermetabolisme afhankelijk van de opname, export en het gebruik van ijzerionen.

IJzermetabolisme reguleert cellulaire gevoeligheid voor ferroptosis door het reguleren van de labiele ijzeren pool (lip). Fe3+ in de circulatie handhaaft homeostase van ijzermetabolisme door strakke binding en afgifte met transferrine (TF). Fe3+ wordt getransporteerd door TF en komt in cellen na te zijn herkend door transferrinereceptor 1 (TFR1) bij celmembranen. Vervolgens wordt Fe3+ teruggebracht tot Fe2+ door reductase zes-transmembraan epitheliaal antigeen van prostaat 3 (STEAP3). Vervolgens gaf Divalente Metal Transporter 1 (DMT1) Fe2+ in de lip vrij. Intracellulaire lip is voornamelijk in de vorm van Fe2+. Verrassend genoeg werd de laatste tijd vastgesteld dat in afwezigheid van TF opgeloste stoffendragersfamilie 39 lid 14 (SLC39A14) direct de doorgang van extracellulair niet -transferrine -gebonden ijzer over het celmembraan in het intracellulaire compartiment bemiddelt en ferroptose veroorzaakt.

Vanwege de instabiliteit en hoge reactiviteit van Fe2+ genereert overtollige Fe2+ hydroxylradicalen door Fenton -reactie met waterstofperoxide (H2O2), die direct reageert met meervoudig onverzadigde vetzuren (PUFA's) in celmembranen en plasmamembranen om massale lipide ROS te produceren, eindelijk leidend tot cel dood. Overtollige ijzerionen worden opgeslagen door de vorming van ferritinepolymeren en Fe2+ wordt extracellulair geëxporteerd door membraanferroportine (FPN), waardoor het ijzerniveau in de cel in homeostase wordt gehouden. Ferritine wordt gevormd uit 24 subeenheden van ferritine zware ketting 1 (FTH1) en ferritine lichte keten (FTL), die ongeveer 4500 ijzeratomen cheleren. Het werd aangegeven dat toenemende ferritine afbreekt of onderdrukkende ferritine -expressie de intracellulaire lip verhoogt en de cellulaire gevoeligheid voor ferroptose verhoogt. Ferritine en zijn derivaten en ijzerchelatoren daarentegen helpen de weerstand van ferroptosis door intracellulaire ijzerionen te verminderen of de activiteit van verschillende ijzer bevattende metalloenzymen te remmen die lipide-peroxidatiereacties katalyseren. SLC40A1-gecodeerde FPN is het enige bekende ijzer-exporterende eiwit bij zoogdieren en is opgenomen in het FE2+ Efflux-mechanisme om ijzerhomeostase te handhaven en ferroptosis te reguleren. Ubiquitine-specifieke protease 35 (USP35) werd ontdekt om direct te interageren met FPN en functioneerde als een deubiquitinerend enzym om de stabiliteit van de eiwit te behouden. Terwijl USP35 knockdown de intracellulaire lipniveaus verhoogt en ferroptosis induceert door FPN-gemedieerde ijzerexport te verminderen.

Ferroptosis bij auto -immuun hepatitis:

Microarray -analyse gaf aan dat ferroptosis kan optreden bij muizen met auto -immuunhepatitis (AIH). Door S100 geïnduceerde auto-immuunhepatitis in een muismodel bleek dat de knockdown van GPX4 de door S100 geïnduceerde accumulatie van de lipideperoxide MDA en Fe2+ in leverweefsels verhoogde, waardoor ferroptosis in AIH aanzienlijk wordt verergerd. FER-1 is een bekende en veelgebruikte remmer van ferroptosis waarvan is aangetoond dat het S100-geïnduceerde auto-immuunhepatitis (AIH) en de resulterende ferroptose tegengaat, waardoor leverschade afneemt. Dit onderzoek is bedoeld om het belang van ferroptose bij immuun-gemedieerde hepatitis te ontdekken, suggereert de mogelijke rol in de progressie van auto-immuunhepatitis als een initiator of een mediator, en benadrukt de belofte van het richten van ferroptose om de behandelingsopties voor JAIH te verbeteren, die nieuwe insights aanbieden voor het beheer van de ziekte.