USP35在少年自身免疫性肝炎中检测螺栓杀虫剂中的作用

自身免疫性肝炎（AIH）是一种罕见的慢性炎症性病因疾病，特征是对肝抗原的免疫耐受性丧失，从而导致肝实质的逐渐破坏，以及如果未经治疗的导致终末期肝病。

它影响了所有年龄段的小儿年龄峰值发病率，在该年龄中，它被称为少年自身免疫性肝炎（JAIH）.JAIH是一种长期状况，随着时间的推移而变化。 它在女性中更频繁地发生，并以血清γ球蛋白水平升高，血液中自身抗体的存在以及在肝组织学中观察到的界面肝炎的标志。 JAIH可以在从婴儿期到青春期的任何年龄发生，报告的发病率分别为0.4，患病率分别为每100,000名儿童3.0。 诊断这种情况可能很困难，并且依赖于临床，生化，免疫学和组织学指标的混合，以及排除其他可能具有与JAIH相似特征的已知原因。 某些循环自身抗体是该疾病的关键指标。 AIH 1型的特征是抗滑动肌肉抗体（SMA）和/或抗核抗体（ANA），AIH 2型通过检测到抗肝kidney微粒体1型（LKM1）（LKM1）和/或抗乳脂蛋白抗体抗体抗体类型1（LCY）的定义。 自身免疫性肝炎的临床，生化和组织学特征中，大约有20％的儿童具有典型或非典型的自身抗体，包括抗可溶性肝抗原（抗SLA）或异型性闭内抗核抗抑制性抗抗毒性抗贫发细胞粒细胞质抗体（panca）。 这些人形成了一种多种类别的炎症性肝脏状况，称为“血清症状自身免疫性肝炎”。 经常需要进行肝活检才能在非典型情况下进行诊断。 组织学检查有助于评估死灵炎症的水平和纤维化程度。 大多数从JAIH儿童中取出的活检表现出中度至重度界面肝炎和小叶炎症。 界面肝炎的特征是在门户和周围区域（包括CD4和CD8 T细胞），巨噬细胞，浆细胞，浆细胞以及有时，嗜酸性粒细胞的单核细胞明显浸润。 雌性涉及CD8 T淋巴细胞浸润到肝细胞中，被认为是自身免疫性肝炎的独特特征。 它的发生与更严重的坏死性状和纤维化水平增加有关。

铁吞作用的概述：

在2012年，Dixon等人。在研究Erastin用RAS突变杀死癌细胞的机制时，正式将一种新型的细胞死亡称为铁凋亡。 铁凋亡是一种新的细胞死亡方式。 从形态学上讲，铁吞作用主要是在细胞中呈现的，这是线粒体体积减小，双层膜密度增加，线粒体cristae的减小或消失，但是细胞膜仍然完整，核的大小正常，并且没有染色蛋白的凝结； biochemically, there is intracellular glutathione (GSH) depletion and decreased activity of glutathione peroxidase 4 (GPX4), lipid peroxides cannot be metabolized by the GPX4-catalyzed reduction reaction, and Fe2+ oxidizes lipids in a Fenton-like manner, resulting in a large amount of ROS, which induces ferroptosis and genetically,铁凋亡是由多个基因调节的生物学过程。 铁毒性主要包括铁稳态和脂质过氧化代谢的遗传变化，但仍需要进一步研究特定的调节机制。随着研究的继续，已经证明脂肪吞噬作用与自身免疫性疾病和炎症性疾病的发展和进展有关。

铁凋亡的机理：

铁代谢和铁铁铁在哺乳动物生理过程中起必要的作用。 但是，过量铁也致命，因为它催化了活性氧（ROS）的形成。 因此，细胞和全身铁的代谢是复杂而紧密地控制的，以防止铁不平衡的铁稳态引起的氧化损伤。 细胞内铁代谢是一个复杂的生理过程，细胞稳态取决于正常铁代谢。 通常，细胞内铁代谢的平衡取决于铁离子的摄取，出口和利用。

铁代谢通过调节不稳定的铁池（LIP）来调节细胞对铁铁的敏感性。 Fe3+在循环中通过紧密结合并用转铁蛋白（TF）释放来维持铁代谢的稳态。 Fe3+通过TF运输并进入细胞，在细胞膜处被转铁蛋白受体1（TFR1）识别后进入细胞。 接下来，通过还原酶六跨膜上皮抗原3（STEAP3）将Fe3+降低至Fe2+。 随后，二价金属转运蛋白1（DMT1）将Fe2+释放到嘴唇中。 细胞内唇部主要采用Fe2+的形式。 令人惊讶的是，最近发现，在没有TF的情况下，溶质载体家族39成员14（SLC39A14）直接介导细胞外非转铁蛋白结合的铁穿过细胞膜进入细胞内隔室，并导致铁to虫。

由于Fe2+的不稳定性和高反应性，多余的Fe2+通过与过氧化氢反应（H2O2）产生羟基自由基，该反应直接与细胞膜中的多不饱和脂肪酸（PUFA）反应，并在细胞膜和质膜中产生大量的脂质脂质ROS，最终导致细胞死亡。 多余的铁离子是通过铁蛋白聚合物的形成来存储的，而Fe2+通过膜铁蛋白（FPN）出口，从而将铁水平保持在稳态中的细胞内。 铁蛋白是由24个亚基铁蛋白重链1（FTH1）和铁蛋白轻链（FTL）形成的，它们螯合约4500个铁原子。 据表明，增加的铁蛋白分解或替代铁蛋白表达会增加细胞内唇部，并增加细胞对铁凋亡的敏感性。 相反，铁蛋白及其衍生物以及铁螯合剂通过降低细胞内铁离子水平或抑制催化脂质过氧化反应的几种含铁的金属酶的活性来有助于铁凋亡耐药性。 SLC40A1编码的FPN是哺乳动物中唯一已知的铁源性蛋白质，并且被包括在Fe2+外排机制中，以维持铁稳态并调节铁质霉菌作用。 发现泛素特异性蛋白酶35（USP35）直接与FPN相互作用，并用作去泛素化酶的功能，以保持其蛋白质稳定性。 而USP35敲低升高细胞内唇部水平，并通过减少FPN介导的铁出口来诱导铁凋亡。

自身免疫性肝炎中的铁凋亡：

微阵列分析表明，患有自身免疫性肝炎（AIH）的小鼠可能会​​发生铁铁病。 小鼠模型中S100诱导的自身免疫性肝炎表明，GPX4的敲低增加了肝组织中S100诱导的脂质过氧化物MDA和Fe2+的积累，因此在AIH中显着加剧了甲状腺肿。 FER-1是一种众所周知且常用的铁铁作用抑制剂，已被证明可以抵消S100诱导的自身免疫性肝炎（AIH）和产生的铁铁病，从而减少了肝脏损伤。 这项研究旨在发现铁凋亡在免疫介导的肝炎中的重要性，这表明其在自身免疫性肝炎的发展中的潜在作用是发起者或介体，并突出了靶向铁刺的承诺以增强JAIH的治疗方法，从而为疾病提供了新的洞察力。