Roll af USP35 i detekteringen af ​​ferroptose i unge autoimmun hepatitis

Autoimmun hepatitis (AIH) er en sjælden og kronisk inflammatorisk sygdom i leveren af ​​ukendt etiologi, der er kendetegnet ved tab af immuntolerance mod leverantigener, der fører til progressiv ødelæggelse af leverparenchyma, og hvis ubehandlet fører til slutfase-leversygdom.

Det påvirker alle aldre med en højforekomst i pædiatrisk alder, hvor det kaldes unge autoimmun hepatitis (Jaih) .Jaih er en langvarig tilstand, der varierer i intensitet over tid. Det forekommer hyppigere hos kvinder og er præget af øgede niveauer af serumgamma -globuliner, tilstedeværelsen af ​​autoantistoffer i blodbanen og interface hepatitis observeret i leverhistologi. Jaih kan forekomme i alle aldersalder fra spædbarn til ungdom med en forekomst rapporteret på henholdsvis 0,4 og en udbredelse på henholdsvis 3,0 pr. 100.000 børn. Diagnosering af tilstanden kan være vanskelig og er afhængig af en blanding af kliniske, biokemiske, immunologiske og histologiske indikatorer samt udelukke andre kendte årsager, der kan give lignende egenskaber som Jaih. Visse cirkulerende autoantistoffer er afgørende indikatorer for sygdommen. AIH Type 1 er kendetegnet ved anti-glatte muskelantistoffer (SMA) og/eller anti-nukleære antistoffer (ANA), AIH type 2 er defineret ved påvisning af anti-leverer-kidney mikrosomal antistof type 1 (LKM1) og/eller af anti-leverer-cytosol antistof type 1 (LC1). Cirka 20% af børnene, der udviser kliniske, biokemiske og histologiske egenskaber ved autoimmun hepatitis, har hverken typiske eller atypiske autoantistoffer, herunder anti-opløselig leverantigen (anti-SLA) eller atypiske perinukleære anti-neutrofile cytoplasmiske antibododi (Panca). Disse individer danner en forskelligartet kategori af inflammatoriske leverbetingelser, der kaldes "seronegativ autoimmun hepatitis." En leverbiopsi kræves ofte for at stille en diagnose i atypiske situationer. Histologisk undersøgelse hjælper med at vurdere niveauet for nekroinflammation og omfanget af fibrose. Størstedelen af ​​biopsier taget fra børn med Jaih viser moderat til svær grænseflade hepatitis og lobulær betændelse. Interface hepatitis er kendetegnet ved en udtalt infiltration af mononukleære celler i portalen og periportale områder, herunder CD4- og CD8 T -celler, makrofager, plasmaceller og lejlighedsvis eosinophils. Emperipolesis, der involverer infiltration af CD8 T-lymfocytter i hepatocytter, betragtes som et karakteristisk egenskab ved autoimmun hepatitis. Dens forekomst er knyttet til mere alvorlige nekroinflammatoriske træk og øgede niveauer af fibrose.

En oversigt over ferroptose:

I 2012 har Dixon et al. formelt navngivet en ny type celledød som ferroptose i henhold til dens egenskaber, når man studerede den mekanisme, hvormed Erastin dræbte kræftceller med RAS -mutationer. Ferroptose er en ny tilstand af celledød. Morfologisk præsenterer ferroptose hovedsageligt i celler som reduceret mitokondrisk volumen, øget dobbeltlagsmembrandensitet og reduktion eller forsvinden af ​​mitokondrisk cristae, men cellemembranen er stadig intakt, kernen er normal i størrelse, og der er ingen kondensation af kromatin; biochemically, there is intracellular glutathione (GSH) depletion and decreased activity of glutathione peroxidase 4 (GPX4), lipid peroxides cannot be metabolized by the GPX4-catalyzed reduction reaction, and Fe2+ oxidizes lipids in a Fenton-like manner, resulting in a large amount of ROS, which induces ferroptosis and genetically, Ferroptose er en biologisk proces reguleret af flere gener. Ferroptose inkluderer hovedsageligt genetiske ændringer i jernhomeostase og lipidperoxidationsmetabolisme, men den specifikke reguleringsmekanisme er stadig i et behov for at blive undersøgt yderligere. Da forskning fortsætter, har ferroptose vist sig at være involveret i udvikling og progression af autoimmune og inflammatoriske sygdomme.

Mekanisme for ferroptose:

Jernmetabolisme og ferroptose Iron spiller en nødvendig rolle i pattedyrfysiologiske processer. Imidlertid er overskydende jern også dødeligt, da det katalyserer dannelsen af ​​reaktive iltarter (ROS). Således er cellulær og systemisk jernmetabolisme intrikat og tæt kontrolleret for at forhindre oxidativ skade forårsaget af ubalanceret jernhomeostase. Intracellulær jernmetabolisme er en kompleks fysiologisk proces, og cellulær homeostase afhænger af normal jernmetabolisme. Generelt er balancen mellem intracellulær jernmetabolisme afhængig af optagelse, eksport og anvendelse af jernioner.

Jernmetabolisme regulerer cellulær følsomhed over for ferroptose ved at regulere den labile jernpool (LIP). Fe3+ i cirkulationen opretholder homeostase af jernmetabolisme gennem tæt binding og frigivelse med transferrin (TF). Fe3+ transporteres med TF og går ind i celler efter at være genkendt af transferrinreceptor 1 (TFR1) ved cellemembraner. Dernæst reduceres Fe3+ til Fe2+ ved reduktase-seks-transmembrane epitelantigen af ​​prostata 3 (STEAP3). Derefter frigav divalent metaltransportør 1 (DMT1) Fe2+ i læben. Intracellulær læbe er hovedsageligt i form af Fe2+. Overraskende blev det for nylig fundet, at i mangel af TF, opløst bærerfamilie 39 -medlem 14 (SLC39A14) medierer direkte passagen af ​​ekstracellulær ikke -transferrinbundet jern over cellemembranen i det intracellulære rum og forårsager ferroptose.

På grund af ustabiliteten og den høje reaktivitet af Fe2+ genererer overskydende Fe2+ hydroxylradikaler gennem fentonreaktion med hydrogenperoxid (H2O2), som direkte reagerer med flerumættede fedtsyrer (PUFA'er) i cellemembraner og plasmamembraner for at producere massive lipid -ROS, der til sidst fører til celledød. Overskydende jernioner opbevares gennem dannelse af ferritinpolymerer, og Fe2+ eksporteres ekstracellulært gennem membranferroportin (FPN), hvilket holder jernniveauet inde i cellen i homeostase. Ferritin er dannet af 24 underenheder af ferritin tung kæde 1 (FTH1) og ferritin let kæde (FTL), der chelerer ca. 4500 jernatomer. Det blev indikeret, at stigende ferritin nedbrydes eller undertrykker ferritinekspression øger den intracellulære læbe og øger cellulær følsomhed over for ferroptose. I modsætning hertil hjælper ferritin og dets derivater og jernchelatorer ferroptose-resistens ved at reducere intracellulære jernionniveauer eller hæmme aktiviteten af ​​adskillige jernholdige metalloenzymer, der katalyserer lipidperoxidationsreaktioner. SLC40A1-kodet FPN er det eneste kendte jerneksportprotein hos pattedyr og er inkluderet i Fe2+ efflux-mekanismen for at opretholde jernhomeostase og regulere ferroptose. Ubiquitin-specifik protease 35 (USP35) blev opdaget at interagere direkte med FPN og fungere som et deubiquitinerende enzym for at opretholde dets proteinstabilitet. Mens USP35-knockdown hæver intracellulære læbe niveauer og inducerer ferroptose ved at reducere FPN-medieret jerneksport.

Ferroptose i autoimmun hepatitis:

Mikroarray -analyse indikerede, at ferroptose kan forekomme hos mus med autoimmun hepatitis (AIH). S100-induceret autoimmun hepatitis i en musemodel afslørede, at knockdown af GPX4 øgede den S100-inducerede akkumulering af lipidperoxid MDA og Fe2+ i levervæv, hvilket væsentligt forværrede ferroptose i AIH. FER-1 er en velkendt og almindeligt anvendt inhibitor af ferroptose, der har vist sig at modvirke S100-induceret autoimmun hepatitis (AIH) og den resulterende ferroptose og derved mindske leverskader. Denne forskning sigter mod at opdage vigtigheden af ​​ferroptose i immunmedieret hepatitis, antyder dens potentielle rolle i udviklingen af ​​autoimmun hepatitis som enten en initiator eller en mægler og fremhæver løftet om at målrette ferroptose for at forbedre behandlingsmulighederne for Jaih, der giver ny indsigt til håndtering af sygdommen.