Roll av USP35 i detekteringen av ferroptos i juvenil autoimmun hepatit

Autoimmun hepatit (AIH) är en sällsynt och kronisk inflammatorisk sjukdom i levern av okänd etiologi som kännetecknas av förlust av immuntolerans mot leverantigener som leder till progressiv förstörelse av leverparenkym och om obehandlade leder till slutstadiet tolerans.

Det påverkar alla åldrar med en topp förekomst i pediatrisk ålder, där den kallas ungdomlig autoimmun hepatit (Jaih) .jaih är ett långsiktigt tillstånd som varierar i intensitet över tid. Det förekommer oftare hos kvinnor och präglas av ökade nivåer av serum gammaglobuliner, närvaron av autoantikroppar i blodomloppet och gränssnittet hepatit som observerats i leverhistologi. Jaih kan inträffa i alla åldrar från spädbarn till tonåren med en förekomst rapporterad av 0,4 och en prevalens av 3,0 per 100 000 barn. Att diagnostisera tillståndet kan vara svårt och förlitar sig på en blandning av kliniska, biokemiska, immunologiska och histologiska indikatorer, samt utesluter alla andra kända orsaker som kan utgöra liknande egenskaper för JAIH. Vissa cirkulerande autoantikroppar är avgörande indikatorer på sjukdomen. AIH-typ 1 kännetecknas av anti-jämn muskelantikroppar (SMA) och/eller antikärn-antikroppar (ANA), AIH-typ 2 definieras av detekteringen av anti-lever-kidney-mikrosomal antikroppstyp 1 (LKM1) och/eller av anti-lever-cytosol-antikropp 1 (LC1). Cirka 20% av barn som uppvisar kliniska, biokemiska och histologiska egenskaper hos autoimmun hepatit har inte varken typiska eller atypiska autoantikroppar, inklusive anti-löslig leverantigen (Panca). Dessa individer bildar en mångfaldig kategori av inflammatoriska leverförhållanden som kallas "seronegativ autoimmun hepatit." En leverbiopsi krävs ofta för att göra en diagnos i atypiska situationer. Histologisk undersökning hjälper till att bedöma nivån på nekroinflammation och omfattningen av fibros. Majoriteten av biopsier som tagits från barn med Jaih visar måttligt till allvarligt gränssnitt hepatit och lobular inflammation. Gränssnittshepatit kännetecknas av en uttalad infiltration av mononukleära celler i portalen och periportala områden, inklusive CD4- och CD8 T -celler, makrofager, plasmaceller och ibland eosinofiler. Emperipoles, som involverar infiltration av CD8 T-lymfocyter i hepatocyter, betraktas som ett distinkt kännetecken för autoimmun hepatit. Dess förekomst är kopplad till mer allvarliga nekroinflammatoriska egenskaper och ökade fibrosnivåer.

En översikt över ferroptos:

2012, Dixon et al. Formellt kallad en ny typ av celldöd som ferroptos, enligt dess egenskaper när man studerade mekanismen genom vilken Erastin dödade cancerceller med RAS -mutationer. Ferroptos är ett nytt sätt för celldöd. Morfologiskt uppvisar ferroptos huvudsakligen i celler som reducerad mitokondriell volym, ökad tvåskiktsmembrantensitet och reduktion eller försvinnande av mitokondriella cristae men cellmembranet är fortfarande intakt, kärnan är normal i storlek, och det finns ingen kondens av kromatin; biochemically, there is intracellular glutathione (GSH) depletion and decreased activity of glutathione peroxidase 4 (GPX4), lipid peroxides cannot be metabolized by the GPX4-catalyzed reduction reaction, and Fe2+ oxidizes lipids in a Fenton-like manner, resulting in a large amount of ROS, which induces ferroptosis and genetically, ferroptosis is En biologisk process reglerad av flera gener. Ferroptos inkluderar huvudsakligen genetiska förändringar i järnhomeostas och lipidperoxidationsmetabolism, men den specifika regleringsmekanismen är fortfarande i behov av att studeras ytterligare. När forskningen fortsätter har ferroptos visat sig vara involverad i utvecklingen och utvecklingen av autoimmuna och inflammatoriska sjukdomar.

Mekanism för ferroptos:

Järnmetabolism och ferroptos Järn spelar en nödvändig roll i fysiologiska processer för däggdjur. Överskott av järn är emellertid också dödligt eftersom det katalyserar bildningen av reaktiva syrearter (ROS). Således kontrolleras cellulär och systemisk järnmetabolism intrikat och tätt för att förhindra oxidativ skada orsakad av obalanserad järnhomeostas. Intracellulär järnmetabolism är en komplex fysiologisk process, och cellulär homeostas beror på normal järnmetabolism. I allmänhet förlitar sig balansen mellan intracellulär järnmetabolism på upptag, export och användning av järnjoner.

Järnmetabolism reglerar cellulär känslighet för ferroptos genom att reglera den labila järnpoolen (LIP). Fe3+ i cirkulationen upprätthåller homeostas av järnmetabolism genom tät bindning och frisättning med transferrin (TF). Fe3+ transporteras med TF och kommer in i celler efter att ha blivit erkänd av transferrinreceptor 1 (TFR1) vid cellmembran. Därefter reduceras Fe3+ till Fe2+ genom reduktas sex-transmembranepitelantigen av prostata 3 (Steap3). Därefter släpptes divalent metalltransportör 1 (DMT1) Fe2+ i läppen. Intracellulär läpp är främst i form av Fe2+. Överraskande konstaterades det nyligen att i frånvaro av TF, löst bärarfamilj 39 Member 14 (SLC39A14) direkt förmedlar passagen av extracellulärt icke transferrinbundet järn över cellmembranet i det intracellulära facket och orsakar ferroptos.

På grund av instabiliteten och den höga reaktiviteten hos Fe2+ genererar överskott Fe2+ hydroxylradikaler genom Fenton -reaktion med väteperoxid (H2O2), som direkt reagerar med polyunomättade fettsyror (PUFA) i cellmembran och plasmamembran för att producera massiva lipid -ROS, vilket slutligen leder till celldöd. Överskott av järnjoner lagras genom bildningen av ferritinpolymerer, och Fe2+ exporteras extracellulärt genom membranferroportin (FPN), vilket håller järnnivån inuti cellen i homeostas. Ferritin är bildad av 24 underenheter av ferritin tung kedja 1 (FTH1) och ferritin lätt kedja (FTL), som kelerar cirka 4500 järnatomer. Det indikerades att ökande ferritin bryts ned eller undertrycker ferritinuttryck ökar intracellulär läpp och ökar cellulär känslighet för ferroptos. Däremot hjälper ferritin och dess derivat och järnchelatorer ferroptosresistens genom att minska intracellulära järnjonnivåer eller hämma aktiviteten hos flera järninnehållande metalloenzymer som katalyserar lipidperoxidationsreaktioner. SLC40A1-kodad FPN är det enda kända järnexporterande proteinet hos däggdjur och ingår i Fe2+ -utflödesmekanismen för att upprätthålla järnhomeostas och reglera ferroptos. Ubiquitin-specifikt proteas 35 (USP35) upptäcktes för att interagera direkt med FPN och fungera som ett deubikitinerande enzym för att bibehålla sin proteinstabilitet. Medan USP35-knockdown höjer intracellulära läppnivåer och inducerar ferroptos genom att minska FPN-medierad järnexport.

Ferroptos vid autoimmun hepatit:

Microarray -analys indikerade att ferroptos kan förekomma hos möss med autoimmun hepatit (AIH). S100-inducerad autoimmun hepatit i en musmodell avslöjade att knockdown av GPX4 ökade den S100-inducerade ackumuleringen av lipidperoxid-MDA och Fe2+ i levervävnader, och därmed signifikant förvärrande ferroptos i AIH. FER-1 är en välkänd och vanligt använt hämmare av ferroptos som har visat sig motverka S100-inducerad autoimmun hepatit (AIH) och den resulterande ferroptos, vilket minskar leverskadorna. Denna forskning syftar till att upptäcka vikten av ferroptos vid immunmedierad hepatit, antyder dess potentiella roll i utvecklingen av autoimmun hepatit som antingen en initiativtagare eller en mediator och belyser löfte om att rikta in sig på ferroptos för att förbättra behandlingsalternativ för Jaih, och erbjuda nya insikter för att hantera sjukdomen.