Paper de USP35 en la detección de ferroptosis en hepatitis autoinmune juvenil

La hepatitis autoinmune (AIH) es una enfermedad inflamatoria rara y crónica del hígado de etiología desconocida caracterizada por la pérdida de tolerancia inmune contra los antígenos hepáticos que conducen a la destrucción progresiva del parénquima hepático y, si no se tratan, conduce a la enfermedad hepática en etapa terminal.

Afecta a todas las edades con una máxima incidencia en la edad pediátrica, donde se conoce como hepatitis autoinmune juvenil (Jaih). Jaih es una condición a largo plazo que varía en la intensidad con el tiempo. Ocurre con mayor frecuencia en las mujeres y está marcado por un aumento de los niveles de gamma globulinas séricas, la presencia de autoanticuerpos en el torrente sanguíneo y la hepatitis de la interfaz observada en la histología hepática. Jaih puede ocurrir a cualquier edad desde la infancia hasta la adolescencia con una incidencia reportada de 0.4 y una prevalencia de 3.0 por 100,000 niños, respectivamente. El diagnóstico de la condición puede ser difícil y se basa en una mezcla de indicadores clínicos, bioquímicos, inmunológicos e histológicos, así como para descartar cualquier otra causa conocida que pueda presentar características similares a Jaih. Ciertos autoanticuerpos circulantes son indicadores cruciales de la enfermedad. AIH tipo 1 se caracteriza por anticuerpos musculares anti-suaves (SMA) y/o anticuerpos antinucleares (ANA), AIH tipo 2 se define por la detección de anticuerpos microsomales anti-hígado-kidney tipo 1 (LKM1) y/o de anticuerpos anti-citosol anti-citosol tipo 1 (LC1). Aproximadamente el 20% de los niños que exhiben características clínicas, bioquímicas e histológicas de la hepatitis autoinmune no tienen autoanticuerpos típicos o atípicos, incluido el antígeno hepático antisolube (anti-SLA) o el anticuerpo citoplásmico perinuclear perinuclear atípico (panca). Estos individuos forman una categoría diversa de afecciones hepáticas inflamatorias denominadas "hepatitis autoinmune seronegativa". Con frecuencia se requiere una biopsia hepática para hacer un diagnóstico en situaciones atípicas. El examen histológico ayuda a evaluar el nivel de necroinflamación y el alcance de la fibrosis. La mayoría de las biopsias tomadas de niños con Jaih muestran hepatitis de interfaz moderada a severa e inflamación lobular. La hepatitis de la interfaz se caracteriza por una infiltración pronunciada de células mononucleares en las áreas de portal y periportal, incluidas células T CD4 y CD8, macrófagos, células plasmáticas y, en ocasiones, eosinófilos. La emperipolesis, que implica la infiltración de los linfocitos T CD8 en los hepatocitos, se considera una característica distintiva de la hepatitis autoinmune. Su ocurrencia está relacionado con rasgos necroinflamatorios más graves y mayores niveles de fibrosis.

Una descripción general de la ferroptosis:

En 2012, Dixon et al. Formalmente nombrado un nuevo tipo de muerte celular como ferroptosis, de acuerdo con sus características al estudiar el mecanismo por el cual la erastina mató a las células cancerosas con mutaciones Ras. La ferroptosis es un nuevo modo de muerte celular. Morfológicamente, la ferroptosis se presenta principalmente en las células como un volumen mitocondrial reducido, una mayor densidad de la membrana bicapa y reducción o desaparición de las cristas mitocondriales, pero la membrana celular aún está intacta, el núcleo es de tamaño normal, y no hay condensación de la cromatina; biochemically, there is intracellular glutathione (GSH) depletion and decreased activity of glutathione peroxidase 4 (GPX4), lipid peroxides cannot be metabolized by the GPX4-catalyzed reduction reaction, and Fe2+ oxidizes lipids in a Fenton-like manner, resulting in a large amount of ROS, which induces ferroptosis and genetically, La ferroptosis es un proceso biológico regulado por múltiples genes. La ferroptosis incluye principalmente cambios genéticos en la homeostasis del hierro y el metabolismo de la peroxidación lipídica, pero el mecanismo regulador específico aún es necesario estudiar más.

Mecanismo de ferroptosis:

El metabolismo del hierro y el hierro de la ferroptosis juegan un papel necesario en los procesos fisiológicos de los mamíferos. Sin embargo, el exceso de hierro también es fatal ya que cataliza la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS). Por lo tanto, el metabolismo del hierro celular y sistémico se controla intrincadamente y estrechamente para evitar el daño oxidativo causado por la homeostasis de hierro desequilibrada. El metabolismo intracelular del hierro es un proceso fisiológico complejo, y la homeostasis celular depende del metabolismo normal del hierro. En general, el equilibrio del metabolismo del hierro intracelular se basa en la absorción, la exportación y la utilización de iones de hierro.

El metabolismo del hierro regula la sensibilidad celular a la ferroptosis regulando la piscina de hierro lábil (LIP). Fe3+ en la circulación mantiene la homeostasis del metabolismo del hierro a través de una unión y liberación estrecha con transferrina (TF). Fe3+ es transportado por TF y entra en células después de ser reconocido por el receptor de transferrina 1 (TFR1) en las membranas celulares. A continuación, Fe3+ se reduce a Fe2+ por el antígeno epitelial de la prostata 3-transmembrana reductasa de seis transmembrana de la próstata 3 (STEAP3). Posteriormente, el transportador de metal divalente 1 (DMT1) liberó Fe2+ al labio. El labio intracelular está principalmente en forma de Fe2+. Supuestamente, se descubrió recientemente que, en ausencia de TF, la familia Solute Carrier 39 Miembro 14 (SLC39A14) media directamente el paso de hierro unido a no transferrina extracelular a través de la membrana celular hacia el compartimento intracelular y causa ferroptosis.

Debido a la inestabilidad y la alta reactividad de Fe2+, el exceso de Fe2+ genera radicales hidroxilo a través de la reacción de Fenton con peróxido de hidrógeno (H2O2), que reacciona directamente con ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) en membranas celulares y membranas plasmáticas para producir lipídicos masivos, finalmente conduciendo a la muerte celular. El exceso de iones de hierro se almacenan mediante la formación de polímeros de ferritina, y Fe2+ se exporta extracelularmente a través de la ferroportina de membrana (FPN), manteniendo así el nivel de hierro dentro de la célula de la homeostasis. La ferritina está formada por 24 subunidades de cadena pesada de ferritina 1 (FTH1) y cadena ligera de ferritina (FTL), que quelan aproximadamente 4500 átomos de hierro. Se indicó que el aumento de la descomposición de la ferritina o la expresión de ferritina supresora aumenta el labio intracelular y aumenta la sensibilidad celular a la ferroptosis. En contraste, la ferritina y sus derivados, y los quelantes de hierro ayudan a la resistencia a la ferroptosis al disminuir los niveles de iones de hierro intracelular o inhibir la actividad de varias metaloenzimas que contienen hierro que catalizan las reacciones de peroxidación lipídica. La FPN codificada por SLC40A1 es la única proteína exportadora de hierro conocida en mamíferos y se incluye en el mecanismo de eflujo Fe2+ para mantener la homeostasis de hierro y regular la ferroptosis. Se descubrió que la proteasa 35 específica de ubiquitina (USP35) interactúa directamente con FPN y funciona como una enzima desubiquitinante para mantener su estabilidad de proteínas. Mientras que la eliminación de USP35 eleva los niveles de labios intracelulares e induce ferroptosis al reducir la exportación de hierro mediada por FPN.

Ferroptosis en hepatitis autoinmune:

El análisis de microarrays indicó que la ferroptosis puede ocurrir en ratones con hepatitis autoinmune (AIH). La hepatitis autoinmune inducida por S100 en un modelo de ratón reveló que la caída de GPX4 aumentó la acumulación inducida por S100 del peróxido lipídico MDA y Fe2+ en los tejidos hepáticos, por lo tanto, exacerbando significativamente la ferroptosis en AIH. FER-1 es un inhibidor de ferroptosis bien conocido y comúnmente utilizado que se ha demostrado que contrarresta la hepatitis autoinmune inducida por S100 (AIH) y la ferroptosis resultante, disminuyendo así el daño hepático. Esta investigación tiene como objetivo descubrir la importancia de la ferroptosis en la hepatitis inmunomediada, sugiere su papel potencial en la progresión de la hepatitis autoinmune como un iniciador o un mediador, y destaca la promesa de dirigirse a la ferroptosis para mejorar las opciones de tratamiento para Jaih, que ofrece nuevas ideas para controlar la enfermedad.