1型糖尿病患者におけるSGLT2阻害剤へのピオグリタゾンの添加は、HBA1Cの減少を増幅し、血漿ケトン濃度の増加を防ぐことができますか？

インスリンポンプの参加者私たちの以前の研究の暫定分析は、ダパグリフロジンとピオグリタゾンの組み合わせが、T1DMが複数のインスリン注射またはインスリンポンプを受けた被験者の血漿ケトン濃度の有意な増加なしに、血漿グルコース濃度の堅牢な減少を引き起こすことを実証しました。 ポンプでインスリン療法を受けている患者は研究に参加していますが、測定された血漿グルコース濃度に基づいてインスリン注入速度を自動的に調整する自動化されたポンプ（780ポンプ）にインスリンを送達するものはありません。 自動化されたインスリンポンプは昨年のみ練習に導入されていますが、世界中のT1DM患者のケアで人気を博しています。 この改正の目的は、自動化されたインスリンポンプでインスリン療法を受けているT1DM患者におけるダパグリフロジンとピオグリタゾンの組み合わせの有効性（HBA1Cの減少）と安全性（血漿ケトン濃度の有意な増加）を実証することです。

1. この研究の主な目的は、自動化されたインスリン送達（780ポンプ）を投与されたT1DM患者のピオグリタゾンとダパグリフロジンとプラセボによって引き起こされるHBA1Cの減少を調べることです。
2. この研究の二次目的は、血漿ケトン濃度、範囲の時間、体重、低血糖速度に対するピオグリタゾンとダパグリフロジンの効果を調べることです。

研究デザイン：

包含基準：

1. 18歳以上
2. T1DM
3. 糖尿病以外に、被験者は、身体検査、病歴、化学20、CBC、TSH、尿検査、およびEKGによって決定されるように、良好な一般的な健康状態でなければなりません。
4. 空腹時Cペプチド濃度<0.7 ng/mL
5. 不十分な血糖コントロール（HBA1C = 7.0-11.0％）
6. 複数の毎日のインスリン注射（基底プランダル）またはインスリンポンプによる治療
7. 1日あたり0.6 U/kg以上の毎日のインスリン用量
8. 過去3か月で安定したインスリン用量（±4ユニット）。
9. EGFR以上の60 mL/min。
10. 過去3か月（±3ポンド）にわたって安定し、過度に重い運動プログラムに参加していない人

除外基準

1. T2DM
2. 1日あたり毎日のインスリン用量<0.6 U/kg
3. 空腹時Cペプチド> 0.7 ng/ml
4. HBA1C <7.0％または> 11.0％
5. EGFR <60 ml/min
6. 尿分析における血尿
7. 妊娠、授乳中の、妊娠陽性検査、または翌年に妊娠する計画。 出産可能性のある女性は、研究に登録される前に、少なくとも2つのバリア法を使用するように要求されます。
8. （i）膀胱癌を含む悪性または悪性腫瘍の病歴を含む主要な臓器系疾患。 （ii）冠状動脈性心疾患またはその他の心臓病のうっ血性心不全または病歴。 （iii）慢性肝疾患またはLFT> 3倍の正常レベルの3倍。 （iv）アルコールまたは薬物乱用の歴史。 （v）慢性肺疾患の病歴（例：COPD、喘息）; （vi）リウマチ性疾患の歴史。 （vii）慢性膵炎または膵臓手術の既往。 （viii）研究中にCVAまたはTIA（IX）計画手術の歴史。 （x）HIV感染またはその他の免疫疾患の病歴;および臓器移植の歴史; （XI）インスリン以外の薬物を服用している患者は、グルコース代謝に影響を与えることが知られています。たとえば、プレドニゾン。
9. 増殖性糖尿病性網膜症の証拠
10. 患者は重い運動プログラムに登録しました
11. ケトジェニックダイエットの患者
12. 過去6か月間のDKA、低血糖または制御されていない高血糖の入院の歴史。
13. 血糖コントロール不良の症状の存在、例えば ポリディプシアまたはポリウレア
14. ダパグリフロジンまたはピオグリタゾンに対する過敏症の歴史

患者は次のようにスクリーニングされます：

1. スクリーニング：患者は病歴と身体検査でスクリーニングされます。 CBC、Chem 20、脂質プロファイル、TSH、空腹時インスリン、Cペプチド、ケトン、妊娠検査、尿分析のために血液が採取されます。 すべての測定値は、10〜12時間の速度速度で午前中に実行されます。
2. 適格性の決定後、期間（1〜4週目）に実行され、被験者はプラズマグルコース、インスリン、Cペプチド、グルカゴン、GLP-1、GIP、HBA1C、FFA、ケトン、乳酸、乳酸、乳酸、ebRP、CBC、血液化学、脂質プロファイル、cl、uria、uriciatin、crecreietin、creatin、ur、uricietin、cl、ur、uriankの断食測定を受けます。尿のクレアチニンとマイクロアルブミン比と尿中クレアチニンとグルコース比。 EGFRは、GFRを推定するために体表面を調整しながら、クレアチニン方程式を使用して、National Kidney Foundation（NKF）およびAmerican Society of Nephrology（ASN）Calculator CKD-EPIを使用して計算されます。 これはすべてのセンターに集中し、テキサス糖尿病研究所のチームによって行われます。 EGFR計算と結果のコピーは、患者ファイルに含まれます。 断食測定を完了した後、被験者は、学習チームから特に指示されない限り、毎日のインスリンレジメンを変更せずに継続するように指示される期間に4週間の実行を開始します。 また、低血糖のベースライン速度を決定するために、毎日（各食事の前と就寝時に）毎日4回（各食事の前）に少なくとも4回、毎日のグルコースレベルの測定を継続するように指示されます。 被験者は、研究の終了まで（32週目）、血漿グルコースレベルのこのホーム測定のスケジュールを継続し、各フォローアップ訪問で測定の結果をもたらすように指示されます。

期間中の実行中、患者のコンプライアンスは、インスリン用量注射の日記と血糖値を調べることにより評価されます。 日記の毎日のインスリン用量は、測定された空腹時血漿インスリン濃度とは対照的です。 大多数の患者は、長期間ケアを受けているT1DM患者の調査員によって募集され、T1DM治療の遵守は研究者によく知られていることに注意してください（下の18ページを参照）。

在宅測定された血糖値は、期間中の第1週の終わりにレビューされます。低血糖の証拠を持つ被験者、またはFPG <120 mg/dL（一晩速い後にグルコメーターで測定）を備えた被験者は、以下のアルゴリズムに従ってALGORITHMを測定してALGORITHMに従って調整されます。本研究の主な目的は、HBA1Cのピオグリタゾンを使用した場合と存在しないSGLT2阻害剤の有効性を調べることであるため、インスリン用量のランニング中または視床症のエクセルミンとFPGのdapgmis氏のdapgliflozinを開始する患者の患者である患者の患者である患者の患者である患者である患者の患者の患者に調整することは、Hba1cのsglt2阻害剤の有効性を調べることです。 SGLT2阻害剤によって引き起こされ、ケトアシドーシスのリスクを増加させないHBA1Cでは。 低血糖を避けるためにダパグリフルゾイン療法を開始した後（以下のアルゴリズムを参照）、毎日のインスリン用量の変化は許可され、在宅測定プラズマグルコースレベルとCGMの結果、および調査員の裁量に基づいて行われます。 以前の研究（41）は、毎日のインスリン用量の20％未満の減少がケトアシドーシスのリスクを最小限に抑えることを実証しています。 各フォローアップ訪問でのインスリン用量の変化は、毎日の投与量の10％未満に制限されます。 血漿ケトン濃度は、必要に応じて追加のインスリン用量調整を行う前の翌日に測定されます。 インスリン用量調整のこの計画により、低血糖を避けるために必要な最小限へのインスリン用量の減少を最小限に抑え、ケトアシドーシスのリスクを最小限に抑えます。 低血糖症の証拠を持つ被験者は、CGMが低血糖エピソードの除去を確認する前に、ダパグリフロジン療法を開始することは許可されません。

毎日のインスリン用量が（低血糖のため）調整を必要とする患者は、期間中に毎週毎週見られ、毎日のインスリン用量を調整して、低血糖イベントなしで4週間でFPG濃度を> 120 mg/dLを確保します。

適格な被験者は、ポンプパラメーターが低血糖イベントを経験して排除するために調整される期間に実行に参加します。

期間中の実行中、被験者は、グルコース管理からの満足度と、ピオグリタゾンとダパグリフロジンとの併用療法がグルコース管理の品質に及ぼす影響を調べることを目的としたアンケートに記入するよう求められます（以下のアンケートを参照）。 被験者は、LASクリニックのフォローアップ訪問で生活の質のアンケートを埋めるように求められます。

低血糖の証拠のない適格な被験者は、2つのグループに無作為化され、二重盲検流で16週間受け取ることができます。グループ1は、1日あたり10 mgと30 mgピオグリタゾンで開始されます。 十分に許容されると、ピオグリタゾンの用量は2週間後に45 mgに増加します。 グループ2の被験者は、一致するプラセボを受け取ります。

両方のグループの被験者にはケトンメートルが提供され、毎朝血漿ケトン濃度を測定するよう求められます。 血漿ケトン濃度が1.0 mmを超える場合、被験者は研究看護師コーディネーターに連絡するように指示されます。

治療を開始した後のフォローアップ訪問では、被験者は4週間ごとに診療所（診療所訪問）で見られます。 電話（電話の訪問）は、2週間ごとに、または必要に応じて調査看護師によって行われます。 各フォローアップ訪問（電話または診療所）の間に、短い病歴が実施されます。 患者は、前回のフォローアップ訪問以来、病歴と一般的な健康について質問されます。 彼らは、オープンエンドの質問を求められます。 「最後の訪問以来、健康上の問題がありましたか」。 CGMデータとケトンレベルは、研究看護師コーディネーターによってレビューおよび記録されます。 低血糖イベントが発生した場合、ポンプパラメーターの変更（例： 低血糖イベントを排除するために、炭水化物の比、グルコース標的、および活性インスリン時間）が作成されます。 それ以外の場合、調査中にポンプパラメーターの調整は行われません。

診療所の訪問中、身体検査が行われ、体重、血圧、脈拍が測定されます。 FPG、ケトン、グルカゴン、およびFFA濃度、およびHBA1cの測定のために、血液サンプルを採取します。 被験者は、研究看護師のコーディネーターとの電話接触を維持し、低血糖のイベント、血漿グルコース濃度の突然の増加、または血漿ケトン濃度の増加> 1.0 mm、または他の健康関連の問題の増加について彼/彼女に通知するように指示されます。

低血糖は、血糖値<70 mg/dL、または炭水化物の摂取後に沈着する血糖症状症状として定義され、範囲以下の時間として測定されます。 重度の低血糖は、サードパーティの支援を必要とする低血糖症として定義されます。

被験者には、ポンプの技術的な問題が発生した場合に使用するためのバックアップとして、被験者にペンが提供され、ポンプの技術的な問題が発生し、すぐにポンプ機能をテストするために調査チームの1人に連絡する場合、すぐに基底インスリンレジメンに等しいインスリン用量を注入することをお勧めします。

血漿ケトン濃度の管理私たちは、開始療法（ダパグリフロジンとピオグリタゾンまたはプラセボ）の患者に、ダパグリフロジンによる尿水損失（平均400 mL）を補償するために1日あたり1リットル増加するように患者に指示します。 患者はまた、糖尿病性ケトアシドーシス（吐き気、腹痛、急速な呼吸など）の兆候と症状についても指示されます。

プラズマケトン濃度が1.0 mmを超える場合、患者は、研究看護師コーディネーターに直ちに連絡するように指示されます。 ケトーシスの沈殿因子の可能性を調べます（たとえば、急性疾患やストレス）。 インスリンポンプは、ポンプの故障を除外するためにテストされます。 患者は食事とインスリン注射について質問され、血漿ケトン濃度の増加が治療の非遵守やポンプまたは技術的な故障によるものではないことを確認します。

ケトーシスの沈殿因子が特定されている場合。 被験者は、それが解決されるまで治療を受けるように求められ、その後再起動されます。

沈殿因子が除外され、血漿ケトン濃度の増加が3日間連続して持続する場合、または血漿ケトン濃度が1.5 mmを上昇させ続け、薬物誘発性ケトーシスと見なされます。 被験者は盲検化されません。 ケトーシスがダパグリフロジンとピオグリタゾンを受けた被験者で発生した場合、研究は終了します。 インスリンの用量は、ケトーシスが解消されるまでエスカレーションされます。 ただし、患者がプラセボを投与している場合、オープンラベルのダパグリフロジンとピオグリタゾン（45 mg）が開始され、16週間継続されます。 患者は、研究終了まで定期的な訪問スケジュールを継続します。

オープンラベルのダパグリフロジンとピオグリタゾンを受けた被験者で血漿ケトン濃度の増加が発生すると、薬物療法が中止され、インスリン用量がエスカレートされ、研究が終了します。

研究の主要な結果：HBA1Cのベースラインから16週目への変化です。

二次的な結果は次のとおりです。

1. プラズマケトン濃度のベースラインから16週目に変化する
2. ベースラインから16週目までの時間、範囲の時間、および範囲を超える時間
3. 低血糖の発生率は、範囲以下の時間として測定されました
4. ベースラインから16週目から体重のサンプルサイズの計算に変化は、0週目から16週目までのHBA1C（臨床的に意味がある）の0.5 mmの減少を検出するために研究に駆動しました。 以前の研究では、HBA1Cの変化の標準偏差は0.6％でした。 22人の参加者が、アルファ<0.05のプラセボと比較して、治療群の0.5％の減少を検出するために90％のパワーを提供すると計算しました。各アームに22の完了者を確保するために、各グループのサンプルサイズを30に設定しました。

データ分析

ピオグリタゾンとダパグリフロジン処理された被験者の0週目から16週目から16週目までのHBA1Cの被験者との変化は、2方向のANVOAでプラセボを投与された被験者と比較されます。 このコントラストは、プラセボと比較して、T1DM患者のHBA1Cに対するダパグリフロジンとピオグリタゾンの効果を表します。 混合効果線形モデルは、時間と治療（プラセボ、ピオグリタゾンとダパグリフロジン）と時間の相互作用による治療の観点から、0週目と16週目の間の5つの繰り返しHBA1C測定すべてに関して治療グループを対照するために使用されます。 結果は、治療グループによるウィススカートラインプロットで説明されています。 プラセボに対するピオグリタゾンとダパグリフロジンの効果は、範囲、プラズマケトン、グルカゴン、およびFFA濃度、および体重に比べて、同様に対処されます。

治療による有害事象の発生の違いの重要性（プラセボ、ピオグリタゾンとダパグリフロジン）は、プラセボまたはピオグリタゾンとダパグリフロジンの少なくとも1回の用量を投与する患者の安全集団におけるフィッシャーの正確なテストで評価されます。 すべての有効性分析は、少なくとも1回のプラセボまたはピオグリタゾンとダパグリフロジン（安全集団と同じ）を投与する無作為化患者で行われます。 すべての有害事象は、治療グループ、優先用語、深刻さ（深刻ではない）、重症度（重度、重度ではない）、および治療との関連性（関連性がなく、おそらく関連性があり、おそらく関連性がある）によって表されます。 すべての化学物質は、治療グループ、訪問、およびベースラインからの変更によって要約されます。 平均、標準偏差、中央値、最小値、および最大値の継続的な結果が報告されます。 カテゴリとバイナリの結果の頻度と割合が集計されます。 スクリーニングされた数、理由による画面障害の数、治療グループによって無作為化された数、および治療により、数が理由でフォローアップを失った数、およびプロトコルごとの研究を完了する数の配置図。 有効性は、プロトコルごとの研究を完了する患者のプロトコルごとの集団で評価されます。 有効性の治療目的評価の結果は、主に重要であると見なされます。

予想される結果

ダパグリフロジンとピオグリタゾンをプラセボと比較してピオグリタゾンを投与された被験者のHBA1Cの有意な減少を予想しており、HBA1Cの減少は、TIRの大幅な増加と、範囲を下回る時間の増加なしに範囲を上回る時間の減少に関連し、Dapagliflozin Plus PiogliTazinのリスクを抑えないPiogliflozinによるHBA1Cの安全性の低下を示しています。

ダパグリフロジンとピオグリタゾンを投与された被験者のHBA1Cの減少は、必要な毎日のインスリン用量の有意な減少と関連すると予想されます。 重要なことに、毎日のインスリン用量の減少にもかかわらず、ダパグリフロジンとピオグリタゾンを投与された被験者は、血漿FFAまたはケトン濃度の有意な増加を経験しません。さらに、Dapagliflozin Plus Pioglitazoneの組み合わせによって引き起こされるHBA1Cの安全性の安全性を強調します。 したがって、本研究の結果は、自動インスリン送達を受けているT1DM患者のインスリンへの効果的かつ安全な補助療法として、ピオグリタゾンとダパグリフロジンの組み合わせを確立します。