¿Puede la adición de pioglitazona al inhibidor de SGLT2 en pacientes diabéticos tipo 1 amplificar la disminución de HbA1c y prevenir el aumento de la concentración de cetona plasmática?

Participantes de las bombas de insulina El análisis provisional de nuestro estudio anterior ha demostrado que la combinación de dapagliflozina más la pioglitazona causa una disminución robusta en la concentración de glucosa plasmática sin un aumento significativo en la concentración de cetona plasmática en sujetos con T1DM que reciben inyecciones de insulina múltiples o bomba de insulina. Aunque los pacientes que reciben terapia de insulina con bomba han participado en el estudio, ninguno tiene insulina administrada en la bomba automatizada (bomba 780) que ajusta automáticamente la tasa de infusión de insulina en función de la concentración de glucosa en plasma medida. Aunque se han introducido bombas de insulina automatizadas para practicar solo el año pasado, están ganando popularidad en el cuidado de los pacientes con DM1 en todo el mundo. El objetivo de esta enmienda es demostrar la eficacia (disminución en HbA1c) y la seguridad (sin aumento significativo en la concentración de cetonas en plasma) de la combinación de dapagliflozina más pioglitazona en pacientes con T1DM que reciben terapia de insulina con bomba de insulina automatizada.

1. El objetivo principal del estudio es examinar la disminución de HbA1c causada por pioglitazona más dapagliflozina versus placebo en pacientes con T1DM que reciben entrega de insulina automatizada (bomba 780).
2. Los objetivos secundarios del estudio son examinar el efecto de la pioglitazona más la dapagliflozina en la concentración de cetona plasmática, el tiempo en el rango, el peso corporal y la tasa de hipoglucemia.

Diseño de investigación:

Criterios de inclusión:

1. Edad> 18 años
2. T1DM
3. Además de la diabetes, los sujetos deben estar en buena salud general según lo determinado por el examen físico, el historial médico, Chem 20, CBC, TSH, análisis de orina y EKG.
4. Concentración de péptido C ayuno <0.7 ng/ml
5. Pobre control glucémico (HBA1C = 7.0-11.0%)
6. Tratamiento con múltiples inyecciones diarias de insulina (basal más prandial) o bomba de insulina
7. Dosis de insulina diaria total ≥0.6 U/kg por día
8. Dosis de insulina estable (± 4 unidades) en los tres meses anteriores.
9. EGFR≥60 ml/min.
10. Peso estable durante los 3 meses anteriores (± 3 libras) y que no participan en un programa de ejercicio excesivamente pesado

Criterios de exclusión

1. T2DM
2. Dosis diaria de insulina <0.6 U/kg por día
3. Péptido C ayuno> 0.7 ng/ml
4. HBA1C <7.0% o> 11.0%
5. EGFR <60 ml/min
6. Hematuria en análisis de orina
7. Embarazo, lactancia, prueba de embarazo positiva o planificación para quedar embarazada en el año siguiente. Se solicitará a las mujeres con potencial de hijos que usen al menos dos métodos de barrera antes de inscribirse en el estudio.
8. Enfermedad principal del sistema de órganos que incluye: (i) malignidad o antecedentes de malignidad, incluido el cáncer de vejiga; (ii) insuficiencia cardíaca congestiva o antecedentes de enfermedad coronaria o cualquier otra enfermedad cardíaca; (iii) enfermedad hepática crónica o LFT> 3 veces el nivel normal superior; (iv) antecedentes de abuso de alcohol o drogas; (v) antecedentes de enfermedad pulmonar crónica (por ejemplo, EPOC, asma); (vi) Historia de la enfermedad reumática; (vii) antecedentes de pancreatitis crónica o cirugía pancreática; (viii) Historia de CVA o TIA (IX) Cirugía planificada durante el estudio; (x) antecedentes de infección por VIH u otra enfermedad inmune comprometida; e historia de trasplante de órganos; (xi) pacientes que toman medicamentos, además de la insulina, conocidas por afectar el metabolismo de la glucosa, por ejemplo, prednisona.
9. Evidencia de retinopatía diabética proliferativa
10. Pacientes inscritos en un programa de ejercicio pesado
11. Pacientes con dieta cetogénica
12. Historia de hospitalización para DKA, hipoglucemia o hiperglucemia no controlada en los 6 meses anteriores.
13. Presencia de síntomas de mal control glucémico, p. polidipsia o poliutea
14. Historia de hipersensibilidad a la dapagliflozina o pioglitazona

Los pacientes serán seleccionados de la siguiente manera:

1. Detección: los pacientes serán examinados con historial médico y examen físico. Se extraerá la sangre para CBC, Chem 20, perfil lipídico, TSH, insulina en ayunas, péptido C, cetonas, prueba de embarazo y análisis de orina. Todas las medidas se realizarán por la mañana después de 10-12 horas durante la noche ayunada.
2. Ejecutar en el período (semana 1-4) Después de la determinación de la elegibilidad, los sujetos recibirán la medición de ayuno de: glucosa en plasma, insulina, p-péptido, glucagón, GLP-1, GIP, HBA1C, FFA, cetonas, lactato, probnp, CBC, Blood Chemistries, Lipid Perfil, Erythropoy, Creatinine, Uric, Uric, K, K, HCo3, HCO3, HoChi Ca, relación creatinina a microalbúmina urinaria y relación creatinina urinaria a glucosa. El EGFR se calculará utilizando la Calculadora CKD-EPI de la Fundación Nacional de Riñón (NKF) y la calculadora de la Sociedad Americana de Nfrología (ASN) CKD-EPI utilizando la ecuación de creatinina mientras se ajusta a la superficie del cuerpo para estimar la TFG. Esto está centralizado para todos los centros y realizado por el equipo en el Instituto de Diabetes de Texas. Una copia del cálculo y resultados de EGFR se incluirá en el archivo de pacientes. Después de completar las mediciones de ayuno, los sujetos comenzarán un período de 4 semanas en el período durante el cual se les indicará que continúen su régimen diario de insulina sin cambios a menos que el equipo de estudio le indique lo contrario. También se les indicará que continúen su medición de los niveles diarios de glucosa al menos 4 veces al día (antes de cada comida y a la hora de dormir) para determinar la tasa basal de la hipoglucemia. Los sujetos recibirán instrucciones de continuar con este cronograma de medición en el hogar de los niveles de glucosa en plasma hasta el final del estudio (Semana 32), y que traiga los resultados de la medición en cada visita de seguimiento.

Durante la ejecución en el período, el cumplimiento del paciente se evaluará examinando su diario de inyección de dosis de insulina y niveles de azúcar en la sangre. La dosis diaria de insulina en el diario se contrastará con la concentración de insulina en plasma en ayunas medida. Cabe señalar que la gran mayoría de los pacientes serán reclutados por los investigadores de pacientes con DM1 que están bajo su cuidado durante un largo período de tiempo y su cumplimiento del tratamiento con DM1 es bien conocido por los investigadores (ver la página 18 a continuación).

Home-measured blood glucose values ​​will be reviewed at the end of week one of the run in period, subjects with evidence for hypoglycemia or who have FPG <120 mg/dl (measured with glucometer after overnight fast) will have their daily insulin dose adjusted according to the algorithm below (Basal insulin adjustment) to achieve a goal of a mean FPG >120 mg/dl as measured with glucometer in home-measured plasma glucose levels during week 4. Since the primary aim of the present study is to examine the efficacy of SGLT2 inhibitor with and without pioglitazone on the HbA1c, no adjustment in insulin dose will be done during the run in period or at the time of starting dapagliflozin in patients without evidence of hypoglycemia and FPG >120 mg/dl, in order not to affect the Disminución de HbA1c causada por el inhibidor de SGLT2 y no aumentar el riesgo de cetoacidosis. Se permitirán cambios en la dosis diaria de insulina después de comenzar la terapia con dapagliflzoína para evitar hipoglucemia (ver algoritmo a continuación) y se realizará en función de los niveles de glucosa en plasma medidos por el hogar y los resultados de la CGM, y la discreción del investigador. Desde estudios anteriores (41) han demostrado que <20% de disminución en la dosis diaria de insulina minimiza el riesgo de cetoacidosis. El cambio en la dosis de insulina en cada visita de seguimiento se limitará a <10% de la dosis diaria. La concentración de cetona en plasma se medirá al día siguiente antes de hacer un ajuste adicional de la dosis de insulina si es necesario. Este plan de ajuste de la dosis de insulina minimiza la reducción de la dosis de insulina al mínimo requerido para evitar la hipoglucemia y minimiza el riesgo de cetoacidosis. Los sujetos con evidencia de hipoglucemia no podrán comenzar la terapia con dapagliflozina antes de que CGM confirme la eliminación de episodios hipoglucémicos.

Los pacientes cuya dosis diaria de insulina requirió un ajuste (debido a la hipoglucemia) se verán semanalmente durante la ejecución en el período, y la dosis diaria de insulina se ajustará para garantizar una concentración de FPG> 120 mg/dL a las 4 semanas sin eventos hipoglucemic.

Los sujetos elegibles entrarán en el período de ejecución en el que los parámetros de la bomba se ajustarán en pacientes que experimentan eventos hipoglucémicos para ser eliminados.

Durante la ejecución del período, se les pedirá a los sujetos que llenen un cuestionario para examinar la satisfacción del manejo de la glucosa y el impacto de la terapia de combinación con pioglitazona más dapagliflozina en la calidad del manejo de la glucosa (ver el cuestionario a continuación). Se les pedirá a los sujetos que llenen el cuestionario de calidad de vida en la visita de seguimiento de la Clínica LAS.

Los sujetos elegibles sin evidencia de hipoglucemia se asignarán al azar en dos grupos para recibir durante 16 semanas de manera doble ciego lo siguiente: El Grupo 1 se iniciará con Dapagliflozin 10 mg por día más 30 mg de pioglitazona. Si está bien tolerado, la dosis de pioglitazona se incrementará a 45 mg después de 2 semanas. Los sujetos en el Grupo 2 recibirán placebo coincidente.

Los sujetos en ambos grupos recibirán medidores de cetona y se les pedirá que midan su concentración de cetona en plasma todas las mañanas. Si la concentración de cetona en plasma excede 1.0 mM, los sujetos recibirán instrucciones de contactar al coordinador de enfermería del estudio.

Visitas de seguimiento Después de comenzar la terapia, los sujetos se verán en la clínica (visita a la clínica) cada 4 semanas. Las llamadas telefónicas (visitas telefónicas) también serán realizadas por la enfermera del estudio cada 2 semanas o según sea necesario. Durante cada visita de seguimiento (teléfono o clínica), se realizará un historial médico breve. Los pacientes serán interrogados sobre su historial médico y su salud general desde la última visita de seguimiento. Se les hará preguntas abiertas, p. "¿Ha tenido algún problema de salud desde la última visita?". Los datos de CGM y los niveles de cetona serán revisados ​​y registrados por el coordinador de enfermería de estudio. Si se producen eventos hipoglucémicos, cambios en los parámetros de la bomba (p. Ej. La relación de carbohidratos, el objetivo de glucosa y el tiempo de insulina activa) se realizarán para eliminar los eventos hipoglucémicos. De lo contrario, no se realizará ajuste en los parámetros de la bomba durante el estudio.

Durante la visita a la clínica, se realizará un examen físico, y se medirá el peso corporal, la presión arterial y el pulso. La muestra de sangre se dibujará para la medición de las concentraciones de FPG, cetona, glucagón y FFA, y HbA1c. Los sujetos recibirán instrucciones de mantener el contacto telefónico con el coordinador de enfermeras de estudio e informarle sobre cualquier evento de hipoglucemia, un aumento repentino en la concentración de glucosa en plasma o un aumento en la concentración plasmática de cetona> 1.0 mM u otros problemas relacionados con la salud en caso de que ocurran.

La hipoglucemia se definirá como niveles de azúcar en la sangre <70 mg/dL, o síntomas hipoglucémicos que disminuyen después de la ingestión de carbohidratos y se miden como un tiempo inferior al rango. La hipoglucemia severa se definirá como hipoglucemia que requiere asistencia de terceros.

Los sujetos recibirán bolígrafos de DeGludec como respaldo para su uso en caso de problema técnico con la bomba y se les recomendará que inyecte inmediatamente una dosis de insulina igual a su régimen basal de insulina en caso de problema técnico con la bomba y se comunique con uno de los equipos de estudio para probar la función de la bomba.

Manejo de las concentraciones de cetona en plasma. Instruiremos a los pacientes en el momento de comenzar la terapia (dapagliflozin más pioglitazona o placebo) para aumentar el consumo de líquidos en 1 litro por día para compensar la pérdida de agua urinaria (media de 400 ml) causada por dapagliflozina. Los pacientes también recibirán instrucciones sobre los signos y síntomas de la ceto acidosis diabética (náuseas, dolor abdominal, respiración rápida, etc.).

Si en algún momento, la concentración de cetona en plasma excede 1.0 mM, los pacientes recibirán instrucciones de contactar inmediatamente al coordinador de enfermería del estudio. Se examinará el posible factor precipitante para la cetosis (por ejemplo, enfermedad aguda o estrés). Se probará la bomba de insulina para descartar la falla de la bomba. Los pacientes serán interrogados sobre su dieta e inyecciones de insulina para garantizar que el aumento de la concentración de cetona en plasma no se deba a la no adherencia a la terapia o a la bomba o una falla técnica.

Si se identifica el factor precipitante para la cetosis. Se les pedirá a los sujetos que mantengan la terapia hasta que se resuelva, después de lo cual se reiniciará.

Si se descarta un factor precipitante y el aumento en la concentración de cetona plasmática> 1.0 mM persiste durante 3 días consecutivos, o la concentración de cetona en plasma continúa aumentando y superando 1,5 mM, se considerará cetosis inducida por fármacos. Los sujetos no serán cborgulados. Si la cetosis ocurrió en el sujeto que recibió dapagliflozina más pioglitazona, el estudio finalizará. La dosis de insulina se intensifica hasta que se resuelve la cetosis. Sin embargo, si el paciente está recibiendo placebo, se iniciará y continuará durante 16 semanas, se iniciará la etiqueta abierta de la etiqueta más la pioglitazona (45 mg) durante 16 semanas. Los pacientes continuarán con el horario de visita regular hasta el final del estudio.

Si se produce un aumento en la concentración de cetona en plasma en los sujetos que reciben dapagliflozina de etiqueta abierta más pioglitazona, la terapia farmacológica se suspenderá, la dosis de insulina se intensifica y el estudio termina.

Resultado primario del estudio: es el cambio de la línea de base a la semana 16 en el HBA1C.

Los resultados secundarios incluyen:

1. Cambio de la línea de base a la semana 16 en la concentración de cetona en plasma
2. Cambiar de base a la semana 16 en el tiempo en el rango, y el tiempo por encima del rango
3. Incidencia de hipoglucemia medida como el tiempo inferior al rango
4. Cambia de la línea de base a la semana 16 en el cálculo del tamaño de la muestra de peso corporal Hemos alimentado el estudio para detectar una reducción de 0,5 mm en el HbA1c (que es clínicamente significativo) de la semana 0 a la semana 16. En estudios previos, la desviación estándar del cambio en HbA1c fue del 0,6%. Calculamos que 22 participantes proporcionan una potencia del 90% para detectar una reducción del 0.5% en el brazo de tratamiento en comparación con el placebo en alfa <0.05. Para garantizar 22 completadores en cada brazo, hemos establecido el tamaño de la muestra en 30 en cada grupo.

Análisis de datos

El cambio con sujeto en HBA1C de la semana 0 a la semana 16 en sujetos tratados con Pioglitazone Plus Dapagliflozin se comparará con los sujetos que reciben placebo con ANVOA de dos vías. Este contraste representará el efecto de la dapagliflozina más la pioglitazona en HbA1c en pacientes con T1DM en relación con el placebo. Los modelos lineales de efectos mixtos se utilizarán para contrastar grupos de tratamiento con respecto a las 5 medidas repetidas de HbA1c entre la semana 0 y la semana 16 en términos de tiempo y tratamiento (placebo, pioglitazona más dapagliflozina) y la interacción de tratamiento por tiempo. Los resultados se describirán con gráficos de línea de bigotes mediante el grupo de tratamiento. El efecto de la pioglitazona más la dapagliflozina en relación con el placebo en el tiempo en el rango, la cetona plasmática, el glucagón y las concentraciones de FFA, y el peso corporal se abordará de manera similar.

La importancia en la diferencia en la aparición de eventos adversos con tratamiento (placebo, pioglitazona más dapagliflozina) se evaluará con las pruebas exactas de Fisher en la población de seguridad de pacientes que reciben al menos una dosis de placebo o pioglitazona más dapagliflozina. Todos los análisis de eficacia se llevarán a cabo en pacientes aleatorios que reciben al menos una dosis de placebo o pioglitazona más dapagliflozina (igual que la población de seguridad). Todos los eventos adversos serán tabulados por el grupo de tratamiento, el término preferido, la gravedad (grave, no grave), la gravedad (grave, no severa) y la relación con el tratamiento (no relacionado, posiblemente relacionado, probablemente relacionado, relacionado). Todas las químicas se resumirán por el grupo de tratamiento y la visita, y los cambios desde el inicio. Se informará la media, la desviación estándar, la mediana, el mínimo y el máximo de los resultados distribuidos continuamente. Se tabularán frecuencias y porcentajes de resultados categóricos y binarios. Un diagrama de consorte que describe el número seleccionado, el número de fallas en la pantalla por el motivo, el número aleatorizado por el grupo de tratamiento, y por tratamiento el número perdido de seguimiento con razón por la razón, y el número que completa el estudio por protocolo. La eficacia se evaluará en la población por protocolo de pacientes que completan el estudio por protocolo. Los resultados de las evaluaciones de intención de tratar de eficacia se considerarán de importancia primordial.

Resultados anticipados

Anticipamos una disminución significativa en el HbA1c en los sujetos que reciben dapagliflozin más pioglitazona en comparación con el placebo, y la disminución en HbA1c se asociará con un aumento significativo en la TIR y la disminución del tiempo por encima del rango sin un aumento en el tiempo inferior al rango de rango, lo que demuestra la reducción segura en la HbA1c por dapagliflozina más pioglitazona de la hiboglización de rango por debajo, lo que demuestra la reducción segura en el HbA1c por dapagliflozina más la pioglitazona de la hiboglización de la hipoglina.

Anticipamos que la disminución de HbA1c en sujetos que reciben dapagliflozin más pioglitazona se asociará con una disminución significativa en la dosis diaria de insulina requerida. Es importante destacar que, a pesar de la disminución de la dosis diaria de insulina, los sujetos que reciben dapagliflozin más pioglitazona no experimentarán ningún aumento significativo en las concentraciones plasmáticas de FFA o cetona, más, enfatizando la seguridad de la disminución en la HBA1c causada por la combinación de la combinación de dapagliflozin pioglitazona en pacientes con T1DM que reciben el parto en insulina insulta. Por lo tanto, los resultados del presente estudio establecerán la combinación de pioglitazona más dapagliflozina como una terapia adjunta efectiva y segura a la insulina en pacientes con DM1 que reciben suministro automático de insulina.