Voiko pioglitatsonin lisääminen SGLT2 -estäjäksi tyypin 1 diabeetikoilla monistaa HbA1c: n vähenemistä ja estää plasmaketonikonsentraation lisääntymisen?

Insuliinipumppujen osallistujat aiemman tutkimuksen väliaikainen analyysi on osoittanut, että dapagliflotsiinin plus pioglitatsonin yhdistelmä aiheuttaa voimakkaan laskun plasman glukoosipitoisuudessa ilman plasmaketonikonsentraation merkittävää lisääntymistä koehenkilöillä, joilla T1DM vastaanottaa useita insuliini -injektioita tai insuliinipumppu. Vaikka potilaat, jotka saavat insuliinihoitoa pumpusta, ovat osallistuneet tutkimukseen, yhdelläkään insuliinilla ei ole toimitettua automatisoidussa pumpussa (780 pumpia), joka säätää automaattisesti insuliini -infuusion nopeutta mitatun plasmaglukoosipitoisuuden perusteella. Vaikka automatisoidut insuliinipumput on otettu käyttöön harjoittelussa vasta viime vuonna, ne ovat saaneet suosiota T1DM -potilaiden hoidossa ympäri maailmaa. Tämän tarkistuksen tavoitteena on osoittaa dapagliflotsiinin yhdistelmän tehokkuus (HBA1C: n väheneminen) ja turvallisuus (ei merkittävää lisääntymistä plasmaketonipitoisuudessa) T1DM -potilailla, jotka saavat insuliinihoitoa automatisoidulla insuliinipumpulla.

1. Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on tutkia pioglitatsonin ja dapagliflotsiinin aiheuttamaa HbA1c: n vähenemistä verrattuna lumelääkkeeseen T1DM -potilailla, jotka saavat automatisoitua insuliinin annosta (780 pumppua).
2. Tutkimuksen sekundaaritavoitteet on tutkia pioglitatsonin ja dapagliflotsiinin vaikutusta plasman ketonipitoisuuteen, ajanjaksoon, kehon painoon ja hypoglykemian nopeuteen.

Tutkimussuunnittelu:

Sisällyttämiskriteerit:

1. 18 -vuotias ikä
2. T1dm
3. Muiden kuin diabeteksen, koehenkilöiden on oltava hyvässä yleisessä terveydessä fysikaalisen tutkimuksen, sairaushistorian, Chem 20, CBC, TSH: n, virtsa -analyysin ja EKG: n perusteella.
4. Paasto C-peptidikonsentraatio <0,7 ng/ml
5. Huono glykeeminen hallinta (HbA1c = 7,0-1,0%)
6. Käsittely useilla päivittäisillä insuliini -injektioilla (perus- plus prandial) tai insuliinipumppu
7. Päivittäinen päivittäinen insuliiniannos ≥0,6 U/kg päivässä
8. Vakaa insuliiniannos (± 4 yksikköä) edellisen kolmen kuukauden aikana.
9. EGFR ≥60 ml/min.
10. Paino vakaa edellisen 3 kuukauden aikana (± 3 kiloa) ja jotka eivät osallistu liian raskaan liikuntaohjelmaan

Syrjäytymiskriteerit

1. T2DM
2. Päivittäinen insuliiniannos <0,6 u/kg päivässä
3. Paasto C-peptidi> 0,7 ng/ml
4. HbA1c <7,0% tai> 11,0%
5. EGFR <60 ml/min
6. Hematuria virtsanalyysissä
7. Raskaus, imettävä, positiivinen raskaustesti tai raskaana oleva suunnittelu seuraavana vuonna. Lasten kantavien potentiaalin naisia ​​pyydetään käyttämään vähintään kahta estemenetelmää ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
8. Suurin elinjärjestelmätauti, joka sisältää: (i) pahanlaatuisuus tai pahanlaatuisuuden historia, mukaan lukien virtsarakon syöpä; (ii) kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai sepelvaltimo- tai muu sydänsairaus; (iii) krooninen maksasairaus tai LFT> 3 -kertainen normaalin ylemmän tason; (iv) alkoholin tai huumeiden väärinkäytön historia; v) kroonisen keuhkosairauden historia (esim. COPD, astma); (vi) reumaattisen sairauden historia; (vii) kroonisen haimatulehduksen tai haiman kirurgian historia; (viii) CVA: n tai TIA: n (IX) suunniteltu leikkaus tutkimuksen aikana; (x) HIV -infektion tai muun immuunijärjestelmän vaarantuneen sairauden historia; ja elinsiirron historia; (xi) potilaat, jotka käyttävät lääkkeitä, lukuun ottamatta insuliinia, joiden tiedetään vaikuttavan glukoosimetaboliaan, esimerkiksi prednisoniin.
9. Todisteet proliferatiivisesta diabeettisesta retinopatiasta
10. Potilaat ilmoittautuivat raskaan liikuntaohjelmaan
11. Ketogeenisen ruokavalion potilaat
12. DKA: n, hypoglykemian tai hallitsemattoman hyperglykemian sairaalahoitohistoria edellisessä 6 kuukaudessa.
13. Huonon glykeemisen hallinnan oireiden esiintyminen, esim. polydipsia tai polyurea
14. Dapagliflotsiinin tai pioglitatsonin yliherkkyyden historia

Potilaat seulotaan seuraavasti:

1. Seulonta: Potilaat seulotaan sairaushistorialla ja fyysisellä tutkimuksella. Veri vedetään CBC: lle, Chem 20: lle, lipidiprofiilille, TSH: lle, paastoinsuliinille, C-peptidille, ketoneille, raskaustestille ja virtsanalyysille. Kaikki mittaukset suoritetaan aamulla 10–12 tunnin kuluttua yön yli.
2. Ajojaksolla (viikolla 1-4) kelpoisuuden määrittämisen jälkeen koehenkilöt saavat paastomittauksen: plasman glukoosin, insuliinin, C-peptidin, glukagonin, GLP-1: n, GIP: n, HBA1c: n, FFA: n, ketonien, laktaatin, Probnp: n, CBC: n, verikemisten, lipidiprofiilien, Erythropoetin, Creatininin, Uricy Gapid, NA, K, KE, CA, CA, CA, CA, CA, CA, CA, CA, CA, CA, CA, CA, CA, CA, CA, CA, CA, CA, CA, CA, KE: n, LIPID-KEHON Virtsan kreatiniini ja mikroalbumiinisuhde ja virtsan kreatiniini -glukoosisuhde. EGFR lasketaan käyttämällä kansallista munuaissäätiötä (NKF) ja American Nephrology Society (ASN) -laskurin CKD-EPI käyttämällä kreatiniiniyhtälöä samalla kun sopeutuu kehon pintaan GFR: n arvioimiseksi. Tämä on keskitetty kaikkiin keskuksiin ja TEXAS DIABETES -instituutin joukkue tekee. Kopio EGFR -laskelmasta ja tulokset sisällytetään potilaiden tiedostoon. Paastomittausten suorittamisen jälkeen koehenkilöt alkavat 4 viikon ajanjakson ajanjaksolla, jonka aikana heitä kehotetaan jatkamaan päivittäistä insuliinihoitoa ennallaan, ellei tutkimusryhmä toisin ohita. Heitä kehotetaan myös jatkamaan päivittäisten glukoositasojen mittausta vähintään 4 kertaa päivässä (ennen jokaista ateriaa ja sängyn aikana) hypoglykemian lähtötason määrittämiseksi. Koehenkilöitä kehotetaan jatkamaan tätä plasman glukoositasojen kodin mittausaikataulua tutkimuksen loppuun saakka (viikko 32) ja tuomaan mittauksen tulokset jokaisella seurantavierailulla.

Jakson aikana potilaiden vaatimustenmukaisuus arvioidaan tutkimalla heidän insuliiniannosinjektion päiväkirjaa ja verensokeritasoja. Päivän päivittäinen insuliiniannos päiväkirjassa on vastakohtana mitattuun paasto -plasman insuliinipitoisuuteen. On huomattava, että T1DM -potilaiden tutkijat rekrytoivat suurimman osan potilaista, jotka ovat heidän hoidossaan pitkään, ja tutkijoiden tiedetään hyvin T1DM -hoidon noudattamisesta (katso sivu 18).

Kotiin mitatut verensokeriarvot tarkistetaan viikon lopussa yhden ajanjakson ajan, henkilöt, joilla on todisteita hypoglykemiasta tai joilla on FPG <120 mg/dl (mitattu glukometrillä yön yli yön jälkeen), niiden päivittäinen insuliiniannos on mukautettu algoritmin alla (peruseristemäärä), joka mitataan keskimääräisen FPG> 120 MG/DL: n kanssa. Kotimallassa plasman glukoositasossa viikolla 4. Koska tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on tutkia SGLT2-estäjän tehokkuutta pioglitatsonin kanssa HbA1c: llä ja ilman sitä, että insuliiniannoksissa ei suoriteta ajon aikana tai dapagliflotsiinin aloittamisen aikana, joka ei ole todisteita hypoglyemia ja fpg> 120 SGLT2 -estäjän aiheuttama HbA1C: n lasku eikä ketoasidoosin riskiä lisää. Päivittäisen insuliiniannoksen muutokset sallitaan dapagliflzoin-hoidon aloittamisen jälkeen hypoglykemian välttämiseksi (katso alla oleva algoritmi), ja ne tehdään kotimaisten plasman glukoositasojen ja CGM-tulosten ja tutkijan harkinnan perusteella. Koska aiemmat tutkimukset (41) ovat osoittaneet, että päivittäisen insuliiniannoksen lasku <20% minimoi ketoasidoosin riskin. Insuliiniannoksen muutos jokaisessa seurantakäynnissä rajoitetaan <10%: iin päivittäisestä annoksesta. Plasmaketonikonsentraatio mitataan seuraavana päivänä ennen lisäinsuliiniannoksen säätämistä tarvittaessa. Tämä insuliiniannoksen säätösuunnitelma minimoi insuliiniannoksen pienenemisen minimiin, joka vaaditaan hypoglykemian välttämiseksi ja minimoi ketoasidoosin riski. Koehenkilöt, joilla on todisteita hypoglykemiasta

Potilaita, joiden päivittäinen insuliiniannos vaatii sopeutumista (hypoglykemian takia), nähdään viikoittain ajanjakson aikana, ja päivittäistä insuliiniannosta säädetään varmistamaan FPG -pitoisuus> 120 mg/dl 4 viikossa ilman hypoglykeemisiä tapahtumia.

Tukikelpoiset koehenkilöt tulevat ajoon ajanjaksolla, jolloin pumppuparametreja säädetään potilailla, joilla on hypoglykeemisiä tapahtumia, jotta voidaan eliminoida.

Jakson aikana aiheita pyydetään täyttämään kyselylomake, jonka tavoitteena on tutkia glukoosin hallinnan tyytyväisyyttä ja yhdistelmähoidon vaikutusta pioglitatsonin ja dapagliflotsiinin kanssa glukoosin hallinnan laatuun (katso alla oleva kyselylomake). Koehenkilöitä pyydetään täyttämään elämänlaatukysely LAS-klinikan seurantavierailulla.

Tukikelpoiset henkilöt, joilla ei ole todisteita hypoglykemiasta Jos pioglitatsoniannoksen annetaan hyvin siedettäväksi, nostetaan 45 mg: iin 2 viikon kuluttua. Ryhmän 2 aiheet saavat vastaavan lumelääkkeen.

Molempien ryhmien koehenkilöt toimitetaan ketonimittareilla, ja niitä pyydetään mittaamaan plasmaketonipitoisuus joka aamu. Jos plasmaketonikonsentraatio ylittää 1,0 mm, koehenkilöitä kehotetaan ottamaan yhteyttä tutkimuksen sairaanhoitajan koordinaattoriin.

Seurantavierailut hoidon aloittamisen jälkeen koehenkilöt nähdään klinikalla (klinikkavierailu) joka 4. viikko. Tutkimuksen sairaanhoitaja tekee myös puhelut (puhelinvierailut) joka toinen viikko tai tarpeen mukaan. Jokaisen seurantavierailun aikana (puhelin tai klinikka) suoritetaan lyhyt sairaushistoria. Potilaita kyseenalaistetaan heidän sairaushistoriastaan ​​ja yleisestä terveydestään viimeisen seurantavierailun jälkeen. Heiltä kysytään avoimia kysymyksiä, esim. "Onko sinulla ollut terveysongelmia viimeisen vierailun jälkeen". Tutkimuksen sairaanhoitajan koordinaattori tarkistaa ja tallentaa CGM -tiedot ja ketonitasot. Jos hypoglykeemisiä tapahtumia tapahtuu, muutokset pumpun parametreihin (esim. Hiilihydraattien suhde, glukoosikohde ja aktiivinen insuliiniaika) tehdään hypoglykeemisten tapahtumien poistamiseksi. Muuten pumpun parametrien säätäminen tehdään tutkimuksen aikana.

Klinikkavierailun aikana tehdään fyysinen tutkimus ja kehon paino, verenpaine ja pulssi mitataan. Verinäytettä vedetään FPG: n, ketonin, glukagonin ja FFA -pitoisuuksien ja HbA1c: n mittaamiseksi. Koehenkilöitä kehotetaan ylläpitämään puhelinyhteyttä tutkimuksen sairaanhoitajan koordinaattoriin ja ilmoittamaan hänelle kaikista hypoglykemian tapahtumista, plasman glukoosipitoisuuden äkillisestä kasvusta tai plasmaketonikonsentraation lisääntymisestä> 1,0 mm tai muita terveyteen liittyviä kysymyksiä, jos niitä ilmenee.

Hypoglykemia määritellään verensokeritasoiksi <70 mg/dl tai hypoglykeemisiksi oireiksi, jotka vähenevät hiilihydraattien nauttimisen jälkeen ja mitataan ajanjakson ajan alueen alapuolella. Vakava hypoglykemia määritellään hypoglykemiaksi, joka vaatii kolmannen osapuolen apua.

Koehenkilöille annetaan Degludec -kynät varmuuskopiona käytettäväksi pumpun teknisissä ongelmissa, ja heitä kehotetaan pistämään välittömästi insuliiniannoksen, joka on yhtä suuri kuin niiden perussuliiniohjelma, jossa pumpun tekniset ongelmat ja koskettavat yhtä tutkimusryhmää välittömästi pumpun toiminnan testaamiseksi.

Plasmaketonipitoisuuksien hallinta ohjemme potilaita aloitushoidon aikaan (dapagliflotsiini plus pioglitatsoni tai lumelääke) nesteen kulutuksen lisäämiseksi 1 litralla päivässä dapagliflotsiinin aiheuttaman virtsanhäviön (keskiarvo 400 ml) kompensoimiseksi. Potilaita ohjetaan myös diabeettisen keto -asidoosin (pahoinvointi, vatsakipu, nopea hengitys jne.) Merkkejä ja oireita.

Jos plasmaketonipitoisuus ylittää milloin tahansa 1,0 mM, potilaita kehotetaan ottamaan välittömästi yhteyttä tutkimushoitajan koordinaattoriin. Ketoosin mahdollisia saostumistekijöitä tutkitaan (esim. Akuutti sairaus tai stressi). Insuliinipumppu testataan pumpun vikaantumisen poistamiseksi. Potilaita kyseenalaistetaan heidän ruokavaliosta ja insuliini-injektioistaan ​​sen varmistamiseksi, että plasmaketonikonsentraation lisääntyminen ei johdu hoidon noudattamatta jättämisestä tai pumpun tai teknisen epäonnistumisen vuoksi.

Jos ketoosin saostava tekijä tunnistetaan. Koehenkilöitä pyydetään pitämään terapiaa, kunnes se on ratkaistu, minkä jälkeen se käynnistetään uudelleen.

Jos saostumiskerroin suljetaan pois ja plasman ketonikonsentraation lisääntyminen> 1,0 mM jatkuu 3 peräkkäisenä päivänä tai plasmaketonikonsentraatio kasvaa edelleen ja ylittää 1,5 mM, sitä pidetään lääkkeen aiheuttamana ketoosina. Koehenkilöt ovat sokeutumattomia. Jos ketoosi tapahtui dapagliflotsiinia ja pioglitatsonia vastaanottamisessa, tutkimus lopetetaan. Insuliiniannos kärjistyy, kunnes ketoosi on ratkaistu. Kuitenkin, jos potilas saa lumelääkettä, avoin etiketti dapagliflotsiini plus pioglitatsoni (45 mg) käynnistetään ja jatketaan 16 viikkoa. Potilaat jatkavat säännöllistä vierailuaikataulua tutkimuksen loppuun saakka.

Jos plasmaketonikonsentraation lisääntyminen tapahtuu koehenkilöillä, jotka saavat avointa etikettiä dapagliflotsiinia plus pioglitatsonia, lääkehoito lopetetaan, insuliiniannos laajennetaan ja tutkimus lopetetaan.

Tutkimuksen ensisijainen tulos: on muutos lähtötasosta viikkoon 16 HbA1c: ssä.

Toissijaisia ​​tuloksia ovat:

1. Vaihda lähtötasosta viikkoon 16 plasmaketonipitoisuudessa
2. Vaihda lähtötasosta viikkoon 16 ajassa etäisyydellä ja ajan yläpuolella
3. Hypoglykemian esiintyvyys mitattuna ajankohtana alueen alapuolella
4. Muutos lähtötasosta viikkoon 16 kehon painonäytteen koon laskelmassa olemme tehneet tutkimuksen HBA1c: n (joka on kliinisesti merkityksellinen) 0,5 mm: n vähentymisen havaitsemiseksi viikosta 0 viikkoon 16. Aikaisemmissa tutkimuksissa HbA1c: n muutoksen keskihajonta oli 0,6%. Laskimme, että 22 osallistujaa tarjoaa 90%: n tehon hoitoryhmän 0,5%: n vähentymisen havaitsemiseksi lumelääkkeeseen verrattuna alfa: lla <0,05. Jotta varmistetaan 22 täydentäjää kussakin varressa, olemme asettaneet näytteen koon 30: een jokaisessa ryhmässä.

Tietojen analysointi

Pioglitatsonissa ja dapagliflotsiinilla käsitellyt koehenkilöitä verrataan pioglitatsonia viikkoon 0 viikkoon 16 verrataan lumelääkettä saaviin koehenkilöihin, joissa on kaksisuuntainen anvoa. Tämä kontrasti edustaa dapagliflotsiinin plus pioglitatsonin vaikutusta HbA1c: hen T1DM -potilailla suhteessa lumelääkkeeseen. Sekoitettuja vaikutuksia lineaarisia malleja käytetään vastaamaan hoitoryhmiä kaikista viidestä toistuvasta HbA1c -mittauksesta viikon 0 ja viikon 16 välillä ajan ja hoidon suhteen (lumelääke, pioglitatsoni plus dapagliflotsiini) ja hoidon ajan vuorovaikutuksen mukaan. Tulokset kuvataan viisikoitulla viivakaavioilla hoitoryhmällä. Pioglitatsonin plus dapagliflotsiinin vaikutusta lumelääkkeeseen suhteessa ajassa etäisyydellä, plasmaketonilla, glukagonilla ja FFA -pitoisuuksilla, ja ruumiinpainoa käsitellään samalla tavalla.

Haittatapahtumien esiintymisen merkitys hoidolla (lumelääke, pioglitatsoni plus dapagliflotsiini) arvioidaan Fisherin tarkalla testillä potilaiden turvallisuuspopulaatiossa, jotka saavat vähintään yhden annoksen lumelääkettä tai pioglitatsonia sekä dapagliflotsiinia. Kaikki tehokkuusanalyysit suoritetaan satunnaistetuilla potilailla, jotka saavat vähintään yhden annoksen lumelääkettä tai pioglitatsonia sekä dapagliflotsiinia (sama kuin turvallisuuspopulaatio). Kaikki haittavaikutukset taulukoivat hoitoryhmän, edullisen termin, vakavuuden (vakava, ei vakava), vakavuus (vakava, ei vakava) ja hoidon sukulaisuuden (ei siihen liittyvä, mahdollisesti siihen liittyvä, todennäköisesti liittyvä, siihen liittyvä). Kaikki kemikaalit tehdään tiivistelmä hoitoryhmällä, ja se vierailee ja muutokset lähtötasosta. Keskimäärin, keskihajonta, mediaani, minimi ja enimmäismäärä jatkuvasti jakautuneita tuloksia ilmoitetaan. Kategoristen ja binaaristen tulosten taajuudet ja prosenttiosuudet taulukoivat. Konsorttikaavio, joka kuvaa seulattua numeroa, näytön vikojen lukumäärää syyn mukaan, hoitoryhmän satunnaistettu luku ja hoidolla menetti syyn seurannan ja lukumäärä, joka suoritti tutkimuksen protokollaa kohti. Tehokkuutta arvioidaan potilaiden protokollapopulaatiossa, jotka suorittavat tutkimuksen protokollaa kohti. Tehokkuusarviointien tuloksia pidetään ensisijaisena tärkeänä.

Ennakoidut tulokset

Odotamme HbA1C: n merkittävää laskua dapagliflotsiinia ja pioglitatsonia vastaanottavilla henkilöillä lumelääkkeeseen verrattuna, ja HbA1c: n laskuun liittyy merkittävä TIR: n lisääntyminen ja alueen yläpuolella olevan ajan vähentymisen väheneminen ilman, että etäisyyden aleneminen on vähentynyt, mikä osoittaa turvallisen vähentymisen HbA1c: n satunnaisella HBA1c: llä hypoglifloziinin.

Odotamme, että hbA1c: n väheneminen dapagliflotsiinia ja pioglitatsonia saavilla koehenkilöillä liittyy päivittäisen insuliiniannoksen merkittävä lasku. Tärkeää on, että päivittäisen insuliiniannoksen pienenemisestä, dapagliflotsiinia ja pioglitatsonia vastaanottavat koehenkilöt eivät kokeneet merkittävää lisääntymistä plasma FFA- tai ketonipitoisuuksissa, korostaen edelleen HbA1c: n vähenemisen turvallisuutta, jotka aiheuttavat dapagliflotsiinin ja pioglitatsonin yhdistelmän T1DM -potilaissa, jotka saavat automaattisen insuliinin toimitus. Siksi tämän tutkimuksen tulokset määrittävät pioglitatsonin ja dapagliflotsiinin yhdistelmän tehokkaana ja turvallisena lisäterapiana insuliiniksi T1DM -potilailla, jotka saavat automaattista insuliinin toimitusta.