Может ли добавление пиоглитазона к ингибитору SGLT2 у пациентов с диабетом 1 типа усилить снижение HBA1C и предотвратить увеличение концентрации кетона в плазме?

Участники инсулиновых насосов Промежуточный анализ нашего предыдущего исследования показал, что комбинация дапаглифлозина плюс пиоглитазон вызывает устойчивое снижение концентрации глюкозы в плазме без значительного увеличения концентрации кетона в плазме у субъектов с T1DM, получающей множественные инъекции инсулина или инсулиновое насос. Хотя пациенты, получающие терапию инсулином с помощью насоса, участвовали в исследовании, ни один не имеет инсулина, доставленного в автоматизированном насосе (780 насоса), который автоматически регулирует скорость инфузии инсулина на основе измеренной концентрации глюкозы в плазме. Хотя автоматизированные инсулиновые насосы были введены в практику только в прошлом году, они завоевывают популярность при уходе за пациентами с T1DM по всему миру. Цель этого поправки состоит в том, чтобы продемонстрировать эффективность (снижение HBA1C) и безопасность (отсутствие значительного увеличения концентрации кетона в плазме) комбинации дапаглифлозина плюс пиоглитазона у пациентов с T1DM, получающих терапию инсулином с помощью автоматизированного инсулинового насоса.

1. Основной целью исследования является изучение снижения HBA1C, вызванного пиоглитазоном плюс дапаглифлозин по сравнению с плацебо у пациентов с T1DM, получающих автоматизированную доставку инсулина (780 насос).
2. Вторичными целями исследования являются изучение влияния пиоглитазона плюс дапаглифлозин на концентрацию кетона в плазме, время в диапазоне, массу тела и скорость гипогликемии.

Дизайн исследования:

Критерии включения:

1. Возраст> 18 лет
2. T1DM
3. Помимо диабета, субъекты должны быть в хорошем здоровье, как определено физическим обследованием, историей болезни, химии 20, CBC, TSH, анализом мочи и ЭКГ.
4. Концентрация натощак C-пептида <0,7 нг/мл
5. Плохой гликемический контроль (HBA1C = 7,0-11,0%)
6. Обработка с множественными ежедневными инъекциями инсулина (базальный плюс пиранд) или инсулиновой насос
7. Общая ежедневная доза инсулина ≥0,6 ед/кг в день
8. Стабильная доза инсулина (± 4 единицы) за предыдущие три месяца.
9. EGFR≥60 мл/мин.
10. Вес, стабильный в течение предыдущих 3 месяцев (± 3 фунта) и которые не участвуют в чрезмерно тяжелой программе упражнений

Критерии исключения

1. T2DM
2. Ежедневная доза инсулина <0,6 еды/кг в день
3. C-пептид натощак> 0,7 нг/мл
4. HBA1C <7,0% или> 11,0%
5. EGFR <60 мл/мин
6. Гематурия при анализе мочи
7. Беременность, кормление, положительный тест на беременность или планирование забеременеть в следующем году. Женщинам детского потенциала будет предложено использовать как минимум два барьерных метода, прежде чем будет зарегистрировано в исследовании.
8. Основное заболевание системы органов, которое включает в себя: (i) злокачественность или историю злокачественных новообразований, включая рак мочевого пузыря; (ii) застойная сердечная недостаточность или история коронарной болезни сердца или любых других сердечных заболеваний; (iii) хроническое заболевание печени или LFT> 3 раза превышает верхний нормальный уровень; (iv) история злоупотребления алкоголем или наркотиками; (v) история хронической болезни легких (например, ХОБЛ, астма); (vi) история ревматической болезни; (vii) история хронического панкреатита или хирургии поджелудочной железы; (viii) История CVA или TIA (IX) запланированная операция во время исследования; (x) История ВИЧ -инфекции или другого иммунного скомпрометированного заболевания; и история трансплантации органов; (xi) Пациенты, которые принимают лекарства, кроме инсулина, известно, что влияют на метаболизм глюкозы, например, преднизон.
9. Доказательство пролиферативной диабетической ретинопатии
10. Пациенты, зачисленные в программу тяжелых упражнений
11. Пациенты на кетогенной диете
12. История госпитализации для DKA, гипогликемии или неконтролируемой гипергликемии в предыдущих 6 месяцах.
13. Наличие симптомов плохого гликемического контроля, например, полидипсия или полиуреа
14. История гиперчувствительности к дапаглифлозинам или пиоглитазону

Пациенты будут проверены следующим образом:

1. Скрининг: Пациенты будут проверены с историей болезни и физическим обследованием. Кровь будет нарисована для CBC, Chem 20, липидного профиля, TSH, инсулина натощак, C-пептида, кетонов, тестов на беременность и анализа мочи. Все измерения будут выполняться утром после 10-12 часов в течение ночи.
2. Запустите период (неделя 1-4). После определения права на участие субъекты получат измерение натощак: глюкоза в плазме, инсулин, C-пептид, глюкагон, GLP-1, GIP, HBA1C, FFA, кетоны, лактат, Probnp, CBC, Химика крови, профиль липидов, эритропоэтиан, Фатинин, аичени, ацил, ацил, ацила, ацила, ацила, аичени, аичени, аиц, narick, narick, narick, narick, naric, naric, naric, naric, narick, narick, narice, narick, na, na, na, na, nahyshipree, hmoempories, hmo-й. Соотношение креатинина мочи к микроальбумину и соотношение креанина мочи к глюкозе. EGFR будет рассчитан с использованием Национального фонда почек (NKF) и калькулятора Американского общества нефрологии (ASN) CKD-EPI с использованием уравнения креатинина при приспособлении к поверхности тела для оценки GFR. Это централизовано для всех центров и сделано командой в Техасском диабетическом институте. Копия расчета и результатов EGFR будет включена в файл пациентов. После завершения измерений натощак субъекты начнут 4 -недельный пробег в период, в течение которого им будет указано продолжить свой ежедневный режим инсулина без изменений, если бы исследовательская группа не указала иное. Им также будет дано указание продолжить измерение ежедневных уровней глюкозы не менее 4 раза в день (до каждого приема пищи и во время сна), чтобы определить базовую скорость гипогликемии. Субъектам будет поручено продолжить с этим графиком измерения домашнего уровня уровней глюкозы в плазме до конца исследования (неделя 32) и для обеспечения результатов измерения при каждом последующем посещении.

В течение периода пробега соблюдение пациентов будет оцениваться путем изучения их дневника инъекции дозы инсулина и уровня сахара в крови. Ежедневная доза инсулина в дневнике будет противопоставлена ​​измеренной концентрации инсулина в плазме натощак. Следует отметить, что подавляющее большинство пациентов будут набираются исследователями пациентов с T1DM, которые находятся под их опекой в ​​течение длительного периода времени, и их соответствие лечению T1DM хорошо известно исследователям (см. Стр. 18 ниже).

Home-measured blood glucose values ​​will be reviewed at the end of week one of the run in period, subjects with evidence for hypoglycemia or who have FPG <120 mg/dl (measured with glucometer after overnight fast) will have their daily insulin dose adjusted according to the algorithm below (Basal insulin adjustment) to achieve a goal of a mean FPG >120 mg/dl as measured with glucometer in home-measured plasma glucose levels during week 4. Since the primary aim of the present study is to examine the efficacy of SGLT2 inhibitor with and without pioglitazone on the HbA1c, no adjustment in insulin dose will be done during the run in period or at the time of starting dapagliflozin in patients without evidence of hypoglycemia and FPG >120 mg/dl, in order not to affect the Снижение HbA1c, вызванное ингибитором SGLT2, и не увеличивало риск кетоацидоза. Изменения в ежедневной дозе инсулина будут разрешены после начала терапии дапаглифлзоином, чтобы избежать гипогликемии (см. Алгоритм ниже) и будут осуществляться на основе уровней глюкозы в плазме в плазме и результатов CGM, а также на усмотрение исследователя. Поскольку предыдущие исследования (41) продемонстрировали, что снижение ежедневной дозы инсулина <20% сводит к минимуму риск кетоацидоза. Изменение дозы инсулина при каждом последующем посещении будет ограничено <10% от суточной дозы. Концентрация кетона в плазме будет измерена на следующий день, прежде чем при необходимости внесет дополнительную корректировку дозы инсулина. Этот план корректировки дозы инсулина сводит к минимуму снижение дозы инсулина до минимума, необходимого для предотвращения гипогликемии, и сводит к минимуму риск кетоацидоза. Субъектам с доказательствами гипогликемии не будет разрешено запускать терапию дапаглифлозином до того, как CGM подтвердит элиминацию эпизодов гипогликемии.

Пациенты, чья ежедневная доза инсулина требует корректировки (из -за гипогликемии), будут наблюдаться еженедельно во время пробега в период, а ежедневная доза инсулина будет скорректирована, чтобы обеспечить концентрацию FPG> 120 мг/дл через 4 недели без гипогликемических событий.

Приемлемые субъекты будут входить в запуск в период, когда параметры насоса будут скорректированы у пациентов, испытывающих гипогликемические события, чтобы быть устранения.

Во время пробега в периоде субъектам будет предложено заполнить анкету, направленную на изучение удовлетворения от управления глюкозой и влияния комбинированной терапии с пиоглитазоном плюс дапаглифлозин на качество управления глюкозой (см. Анкету ниже). Субъекты будут предложены заполнить анкету качества жизни при последующем посещении клиники LAS.

Приемлемые субъекты без доказательств гипогликемии будут рандомизированы в две группы, чтобы получить в течение 16 недель двойным слепым способом. Следующее: группа 1 будет начата на дапаглифлозине 10 мг в день плюс 30 мг пиоглитазона. Если хорошо переносится, доза пиоглитазона будет увеличена до 45 мг через 2 недели. Субъекты в группе 2 получат соответствующий плацебо.

Субъектам в обеих группах будут предоставлены кетоновые метры, и им будет предложено измерить их концентрацию кетона в плазме каждое утро. Если концентрация кетона в плазме превышает 1,0 мм, субъектам будет указано связаться с координатором медсестры.

Последующие посещения После начала терапии субъекты будут рассматриваться в клинике (посещение клиники) каждые 4 недели. Телефонные звонки (посещения по телефону) также будут проводиться учебной медсестрой каждые 2 недели или по мере необходимости. Во время каждого последующего посещения (телефон или клиника) будет выполнена краткая история болезни. Пациенты будут подвергнуты сомнению об их истории болезни и общем здоровье с момента последнего последующего визита. Их будут заданы открытые вопросы, например, «Были ли у вас проблемы со здоровьем с момента последнего визита». Данные CGM и уровень кетона будут рассмотрены и записаны координатором медсестры. Если возникают гипогликемические события, изменения в параметрах насоса (например, Соотношение углеводов, глюкоза и активное время инсулина) будет установлено для устранения гипогликемических событий. В противном случае не будет выполнена регулировка в параметрах насоса во время исследования.

Во время посещения клиники будет проведено физическое обследование, и будет измерена масса тела, артериальное давление и пульс. Образец крови будет проведен для измерения концентраций FPG, кетона, глюкагона и FFA и HbA1c. Субъектам будет поручено поддерживать телефонный контакт с координатором медсестры и информировать его о любом событии гипогликемии, внезапного увеличения концентрации глюкозы в плазме или об увеличении концентрации кетона в плазме> 1,0 мм или других проблем, связанных с здоровьем, если они возникают.

Гипогликемия будет определяться как уровни сахара в крови <70 мг/дл или симптомы гипогликемии, которые стирают после приема углеводов и будут измерены как время ниже диапазона. Тяжелая гипогликемия будет определена как гипогликемия, требующая помощи третьей стороны.

Субъектам будут предоставлены ручки Degludec в качестве резервного копирования для использования в случае технической проблемы с насосом, и им будет рекомендовано немедленно внедрить дозу инсулина, равная их базальному режиму инсулина в случае технической проблемы с насосом и немедленно связаться с одной из исследовательской группы, чтобы тестировать функцию насоса.

Управление концентрациями кетона в плазме Мы будем обучать пациентов во время начала терапии (дапаглифлозин плюс пиоглитазон или плацебо) увеличить потребление жидкости на 1 литр в день, чтобы компенсировать потерю воды в моче (среднее значение 400 мл), вызванное дапаглифлозином. Пациенты также будут проинструктированы о признаках и симптомах диабетического кеоцидоза (тошнота, боль в животе, быстрое дыхание и т. Д.).

Если в любое время концентрация кетона в плазме превышает 1,0 мм, пациентам будет указано немедленно связаться с координатором медсестры. Возможный осаждающий коэффициент для кетоза будет исследован (например, острая болезнь или стресс). Инсулиновый насос будет протестирован, чтобы исключить сбой насоса. Пациенты будут подвергнуты сомнению об их диете и инъекциях инсулина, чтобы убедиться, что увеличение концентрации кетона в плазме не обусловлено несоблюдение терапии или из-за насоса или технической неудачи.

Если выявлен осаждающий фактор для кетоза. Субъектам будет предложено провести терапию, пока она не будет решена, после чего она будет перезапущена.

Если исключающий фактор исключает и увеличение концентрации кетона в плазме> 1,0 мм сохраняется в течение 3 дней подряд, или концентрация кетона в плазме продолжает повышать и превышать 1,5 мМ, он будет считаться кетозом, вызванным лекарством. Субъекты будут без вспышки. Если кетоз произошел у субъекта, получающего дапаглифлозин плюс пиоглитазон, исследование будет прекращено. Доза инсулина обостривается до тех пор, пока кетоз не будет разрешен. Однако, если пациент получает плацебо, открывается открытый ярлык дапаглифлозин плюс пиоглитазон (45 мг) и продолжаться в течение 16 недель. Пациенты будут продолжаться с регулярным графиком посещения до конца исследования.

Если увеличение концентрации кетона в плазме возникает у субъектов, получающих открытый этикетка дапаглифлозин плюс пиоглитазон, лекарственная терапия будет прекращена, доза инсулина обостряется и исследование прекращается.

Основной результат исследования: это переход от базовой линии на 16 -й неделе в HBA1C.

Вторичные результаты включают:

1. Переход с базовой линии на 16 -й неделе в концентрации кетона в плазме
2. Переход с базовой линии на 16 -й неделе во времени в диапазоне, а также время выше диапазона
3. Частота гипогликемии, измеренная как время ниже диапазона
4. Изменение с исходного уровня на 16 -й неделю в расчете размера массы тела мы включили исследование, чтобы обнаружить снижение HBA1C на 0,5 мм (что является клинически значимым) с недели 0 до недели 16. В предыдущих исследованиях стандартное отклонение изменения HBA1C составило 0,6%. Мы вычислили, что 22 участника обеспечивают 90% мощности для обнаружения снижения обработки на 0,5% по сравнению с плацебо в альфе <0,05. Чтобы обеспечить 22 завершителя в каждом руке, мы установили размер выборки по 30 в каждой группе.

Анализ данных

Изменение с субъектом в HBA1C с недели 0 по 16 недели в пиоглитазоне плюс дапаглифлозин, обработанные субъектами, будут сравниваться с субъектами, получающими плацебо с двусторонним ANVOA. Этот контраст будет представлять эффект дапаглифлозина плюс пиоглитазон на HbA1c у пациентов с T1DM по сравнению с плацебо. Смешанные эффекты Линейные модели будут использоваться для контрастного лечения в отношении всех 5 повторных измерений HBA1C между неделей до 0 и недели с точки зрения времени и лечения (плацебо, пиоглитазон плюс дапаглифлозин) и лечение с помощью времени взаимодействия. Результаты будут описаны с помощью линейных графиков по группе лечения. Эффект пиоглитазона плюс дапаглифлозин относительно плацебо во времени в диапазоне, кетоне в плазме, глюкагоне и концентрациях FFA, и масса тела будет учитывать аналогично.

Значение в разнице в возникновении побочных эффектов с лечением (плацебо, пиоглитазон плюс дапаглифлозин) будет оцениваться с точными тестами Фишера в области безопасности пациентов, которые получают по крайней мере одну дозу плацебо или пиоглитазона плюс дапаглифлозин. Все анализы эффективности будут проводиться у рандомизированных пациентов, которые получают по крайней мере одну дозу плацебо или пиоглитазона плюс дапаглифлозин (так же, как и безопасная популяция). Все нежелательные явления будут составлены с помощью группы лечения, предпочтительным термином, серьезностью (серьезной, не серьезной), тяжестью (тяжелой, не тяжелой) и родственностью с лечением (не связанным, возможно, связанным, вероятно, связанным, связанным). Все химии будут суммированы группой лечения и посещением, а также изменениями по сравнению с исходным уровнем. Сообщается о среднем стандартном отклонении, среднем, минимальном и максимуме непрерывно распределенных результатов. Частоты и проценты категориальных и бинарных результатов будут составлены. Диаграмма консорта, описывающая экранированную числовую, количество сбоев экрана по разуму, число, рандомизированное по группе лечения, и по лечению, которое потеряно последующее наблюдение с разумом, и число, заполняющее исследование по протоколу. Эффективность будет оцениваться в популяции протокола пациентов, которые завершают исследование по протоколу. Результаты намерения лечить оценки эффективности будут считаться первостепенными.

Ожидаемые результаты

Мы ожидаем значительного снижения HBA1C у субъектов, получающих дапаглифлозин плюс пиоглитазон по сравнению с плацебо, а снижение HBA1C будет связано со значительным увеличением TIR и снижением во времени выше диапазона без увеличения времени ниже диапазона, что продемонстрирует безопасное снижение HBA1C с помощью Dapaglozin Plus pioglitazone без повышенного риска.

Мы ожидаем, что снижение HBA1C у субъектов, получающих дапаглифлозин плюс пиоглитазон, будет связано со значительным снижением требуемой ежедневной дозы инсулина. Важно отметить, что, несмотря на снижение ежедневной дозы инсулина, субъекты, получающие дапаглифлозин плюс пиоглитазон, не будут испытывать какого -либо значительного увеличения концентраций FFA или кетона в плазме, в то же время подчеркивая безопасность снижения у HBA1C, вызванного комбинацией дапаглифлозина плюс пиоглитазон у пациентов с T1DM, получающей автоматизированную инсульта. Следовательно, результаты настоящего исследования установит комбинацию пиоглитазона плюс дапаглифлозин в качестве эффективной и безопасной дополнительной терапии инсулину у пациентов с Т1Д, получающих автоматическую доставку инсулина.