Kan de toevoeging van pioglitazon aan SGLT2 -remmer bij type 1 diabetespatiënten de afname van HbA1C amplificeren en de toename van de plasmaketonconcentratie voorkomen?

Insulinepompen Deelnemers De interim -analyse van onze vorige studie heeft aangetoond dat de combinatie van dapagliflozine plus pioglitazon een robuuste afname van de plasmaglucoseconcentratie veroorzaakt zonder significante toename van plasmaketonconcentratie bij proefpersonen met T1DM die meerdere insuline -insuline -insuline -insulinepomp ontvangt. Hoewel patiënten die insulinetherapie met pomp krijgen, hebben deelgenomen aan het onderzoek, heeft er geen geen insuline geleverd in geautomatiseerde pomp (780 pomp) die automatisch de snelheid van insuline -infusie aanpast op basis van de gemeten plasma -glucoseconcentratie. Hoewel geautomatiseerde insulinepompen zijn geïntroduceerd om pas vorig jaar te oefenen, wonen ze populariteit in de zorg van T1DM -patiënten wereldwijd. Het doel van deze wijziging is om de werkzaamheid (afname van HbA1C) en veiligheid (geen significante toename van de plasmaketonconcentratie) aan te tonen van de combinatie van dapagliflozine plus pioglitazon bij T1DM -patiënten die insulinetherapie krijgen met geautomatiseerde insulinpomp.

1. Het primaire doel van de studie is om de afname van HbA1C te onderzoeken veroorzaakt door pioglitazon plus dapagliflozine versus placebo bij T1DM -patiënten die geautomatiseerde insulinevoediening ontvangen (780 pomp).
2. Secundaire doelstellingen van de studie zijn om het effect van pioglitazon plus dapagliflozine op plasmaketonconcentratie, tijd in bereik, lichaamsgewicht en hypoglykemie te onderzoeken.

Onderzoeksontwerp:

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd> 18 jaar
2. T1DM
3. Anders dan diabetes, moeten proefpersonen in goede algemene gezondheid zijn zoals bepaald door lichamelijk onderzoek, medische geschiedenis, chem 20, CBC, TSH, urineonderzoek en EKG.
4. Concentratie van C-peptide-concentratie <0,7 ng/ml
5. Slechte glycemische controle (HbA1c = 7,0-11,0%)
6. Behandeling met meerdere dagelijkse insuline -injecties (basaal plus prandiaal) of insulinepomp
7. Totale dagelijkse insulinedosis ≥0,6 u/kg per dag
8. Stabiele insulinedosis (± 4 eenheden) in de voorgaande drie maanden.
9. EGFR≥60 ml/min.
10. Gewicht stabiel gedurende de voorgaande 3 maanden (± 3 pond) en die niet deelnemen aan een overmatig zwaar trainingsprogramma

Uitsluitingscriteria

1. T2DM
2. Dagelijkse insulinedosis <0,6 u/kg per dag
3. Vasten C-Peptide> 0,7 ng/ml
4. HbA1c <7,0% of> 11,0%
5. EGFR <60 ml/min
6. Hematurie in urine -analyse
7. Zwangerschap, lacteren, positieve zwangerschapstest of planning om het volgende jaar zwanger te worden. Vrouwen met een kinderdragende potentieel zullen worden gevraagd om ten minste twee barrièremethoden te gebruiken voordat ze worden ingeschreven voor het onderzoek.
8. Grote ziekte van orgaansystemen die omvat: (i) maligniteit of geschiedenis van maligniteit inclusief blaaskanker; (ii) congestief hartfalen of geschiedenis van coronaire hartaandoeningen of een andere hartziekte; (iii) chronische leverziekte of LFT> 3 keer het bovenste normale niveau; (iv) geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik; (v) Geschiedenis van chronische longziekte (bijv. COPD, astma); (vi) Geschiedenis van reumatische ziekte; (vii) Geschiedenis van chronische pancreatitis of pancreaschirurgie; (VIII) Geschiedenis van CVA of TIA (IX) geplande chirurgie tijdens de studie; (x) geschiedenis van hiv -infectie of andere immuuncompromitteerde ziekte; en geschiedenis van orgaantransplantatie; (XI) Patiënten die medicijnen gebruiken, anders dan insuline, waarvan bekend is dat ze het glucosemetabolisme beïnvloeden, bijvoorbeeld prednison.
9. Bewijs van proliferatieve diabetische retinopathie
10. Patiënten die deelnamen aan een zwaar trainingsprogramma
11. Patiënten met ketogeen dieet
12. Geschiedenis van ziekenhuisopname voor DKA, hypoglykemie of ongecontroleerde hyperglykemie in de voorgaande 6 maanden.
13. Aanwezigheid van symptomen van slechte glycemische controle, b.v. polydipsia of polyurea
14. Geschiedenis van overgevoeligheid voor dapagliflozin of pioglitazon

Patiënten worden als volgt gescreend:

1. Screening: patiënten worden gescreend met medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek. Bloed wordt getekend voor CBC, Chem 20, Lipid Profile, TSH, nuchtere insuline, c-peptide, ketonen, zwangerschapstest en urine-analyse. Alle metingen worden 's ochtends na 10-12 uur' s nachts snel uitgevoerd.
2. Run in Period (week 1-4) Following determination of eligibility, subjects will receive Fasting Measurement of: plasma glucose, insulin, C-peptide, glucagon, GLP-1, GIP, HbA1c, FFA, ketones, lactate, ProBNP, CBC, blood chemistries, lipid profile, erythropoietin, creatinine, uric acid, Na, K, Cl, HCO3, PH, CA, urine -creatinine tot microalbumine -verhouding en urine -creatinine tot glucoseverhouding. EGFR zal worden berekend met behulp van de National Kidney Foundation (NKF) en de American Society of Nephrology (ASN) calculator CKD-EPI met behulp van creatininevergelijking terwijl het lichaamsoppervlak wordt aangepast om GFR te schatten. Dit is gecentraliseerd voor alle centra en gedaan door het team in Texas Diabetes Institute. Een kopie van de EGFR -berekening en resultaten worden opgenomen in het patiëntenbestand. Na het voltooien van de vastenmetingen, beginnen proefpersonen een periode van 4 weken in de periode waarin ze zullen worden geïnstrueerd om hun dagelijkse insulinegang ongewijzigd voort te zetten, tenzij anders geïnstrueerd door het studieteam. Ze zullen ook worden geïnstrueerd om hun meting van de dagelijkse glucosespiegels minimaal 4 keer per dag (vóór elke maaltijd en voor het bed) voort te zetten om de basislijn van hypoglykemie te bepalen. De proefpersonen zullen worden geïnstrueerd om door te gaan met dit schema van thuismeting van plasmaglucosespiegels tot het einde van de studie (week 32), en om de resultaten van de meting bij elk vervolgbezoek te brengen.

Tijdens de run in de periode zal de naleving van de patiënt worden geëvalueerd door hun dagboek van injectie van insulinedosis en bloedsuikerspiegel te onderzoeken. De dagelijkse insulinedosis in het dagboek zal worden contrasterd met de gemeten nuchtere plasma -insulineconcentratie. Opgemerkt moet worden dat de overgrote meerderheid van de patiënten door de onderzoekers zal worden aangeworven van T1DM -patiënten die voor een lange periode onder hun hoede zijn en dat hun naleving van T1DM -behandeling bekend is bij onderzoekers (zie pagina 18 hieronder).

Huisgemeten bloedglucosewaarden worden beoordeeld aan het einde van de week één van de run in de periode, proefpersonen met bewijs voor hypoglykemie of die FPG <120 mg/dl hebben (gemeten met glucometer na overnacht snel) hebben hun dagelijkse insulinedosis aangepast volgens de algoritme (basale insuline-aanpassing) home-measured plasma glucose levels during week 4. Since the primary aim of the present study is to examine the efficacy of SGLT2 inhibitor with and without pioglitazone on the HbA1c, no adjustment in insulin dose will be done during the run in period or at the time of starting dapagliflozin in patients without evidence of hypoglycemia and FPG >120 mg/dl, in order not to affect the Afname van HbA1C veroorzaakt door SGLT2 -remmer en om het risico op ketoacidose niet te verhogen. Veranderingen in de dagelijkse insulinedosis zullen worden toegestaan ​​na het starten van dapagliflzoïne-therapie om hypoglykemie te voorkomen (zie algoritme hieronder) en zullen worden gemaakt op basis van de zelfgemeten plasma-glucosespiegels en de CGM-resultaten en de discretie van de onderzoeker. Aangezien eerdere studies (41) hebben aangetoond dat <20% daling van de dagelijkse insulinedosis het risico op ketoacidose minimaliseert. De verandering in insulinedosis bij elk vervolgbezoek is beperkt tot <10% van de dagelijkse dosis. De plasmaketonconcentratie wordt gemeten op de volgende dag voordat indien nodig extra insulinedosisaanpassing wordt aangebracht. Dit plan van insulinedosisaanpassing minimaliseert de vermindering van de insulinedosis tot het minimum dat nodig is om hypoglykemie te voorkomen en minimaliseert het risico op ketoacidose. Proefpersonen met bewijs van hypoglykemie mogen niet beginnen met dapagliflozin -therapie voordat CGM de eliminatie van hypoglycemische afleveringen bevestigt.

Patiënten wiens dagelijkse insulinedosis aanpassing vereiste (vanwege hypoglykemie) zal wekelijks worden gezien tijdens de run in de periode, en de dagelijkse insulinedosis zal worden aangepast om een ​​FPG -concentratie> 120 mg/dl na 4 weken zonder hypoglycemische gebeurtenissen te garanderen.

In aanmerking komende proefpersonen zullen in de periode in de periode worden ingesteld waarin de pompparameters worden aangepast bij patiënten die hypoglycemische gebeurtenissen ervaren om te worden geëlimineerd.

Tijdens de run in periode zal proefpersonen worden gevraagd om een ​​vragenlijst in te vullen, beoogt de tevredenheid van glucosebeheer te onderzoeken en de impact van combinatietherapie met pioglitazon plus dapagliflozin over de kwaliteit van glucosebeheer (zie onderstaande vragenlijst). Onderwerpen zullen worden gevraagd om de Quality of Life-vragenlijst in te vullen bij het follow-upbezoek van LAS Clinic.

In aanmerking komende proefpersonen zonder bewijs van hypoglykemie worden gerandomiseerd in twee groepen om 16 weken op een dubbelblinde manier te ontvangen, de volgende: Groep 1 wordt gestart op Dapagliflozin 10 mg per dag plus 30 mg pioglitazon. Indien goed verdragen, wordt de dosis pioglitazon na 2 weken verhoogd tot 45 mg. Onderwerpen in groep 2 ontvangen bijpassende placebo.

Proefpersonen in beide groepen krijgen ketonmeters en worden gevraagd om elke ochtend hun plasmaketonconcentratie te meten. Als de plasmaketonconcentratie meer dan 1,0 mM overschrijdt, worden proefpersonen geïnstrueerd om contact op te nemen met de coördinator van de studieverpleegkundige.

Vervolgbezoeken Na het starten van de therapie worden de proefpersonen om de 4 weken in de kliniek (Clinic Visit) gezien. Telefoongesprekken (telefoonbezoeken) worden ook elke 2 weken of indien nodig gedaan door de onderzoeksverpleegkundige. Tijdens elk vervolgbezoek (telefoon of kliniek) wordt een korte medische geschiedenis uitgevoerd. Patiënten worden ondervraagd over hun medische geschiedenis en hun algemene gezondheid sinds het laatste follow-upbezoek. Ze zullen open vragen worden gesteld, b.v. "Heb je sinds het laatste bezoek gezondheidsproblemen gehad". CGM -gegevens en ketonsiveaus worden beoordeeld en opgenomen door de coördinator van de studieverpleegkundige. Als hypoglycemische gebeurtenissen optreden, zijn wijzigingen in de pompparameters (bijv. koolhydratenverhouding, glucosedoel en actieve insulinetijd) zullen worden gemaakt om hypoglycemische gebeurtenissen te elimineren. Anders wordt tijdens het onderzoek geen aanpassing in pompparameters gedaan.

Tijdens de kliniekbezoek zal lichamelijk onderzoek worden gedaan en worden lichaamsgewicht, bloeddruk en pols gemeten. Bloedmonster zal worden getrokken voor de meting van FPG-, keton-, glucagon- en FFA -concentraties en HbA1c. Proefpersonen zullen worden geïnstrueerd om telefooncontact met de coördinator van de studie verpleegkundige te handhaven en hem/haar te informeren over elke gebeurtenis van hypoglykemie, plotselinge toename van de plasmaglucoseconcentratie of een toename van de plasmaketonconcentratie> 1,0 mM of andere gezondheidsproblemen of andere gezondheidsproblemen zouden ze optreden.

Hypoglykemie zal worden gedefinieerd als de bloedsuikerspiegel <70 mg/dl, of hypoglycemische symptomen die afnemen na inname van koolhydraten en worden gemeten als tijd onder het bereik. Ernstige hypoglykemie zal worden gedefinieerd als hypoglykemie die hulp van derden vereist.

Proefpersonen zullen worden voorzien van pennen van Degludec als een back -up voor gebruik in geval van technisch probleem met de pomp en zullen worden geadviseerd om onmiddellijk een insulinedosis gelijk aan hun basale insulinegraden te injecteren in geval van technisch probleem met de pomp en contact op een van het studieteam onmiddellijk om de pompfunctie te testen.

Beheer van plasmaketonconcentraties We zullen patiënten instrueren op het moment van starttherapie (dapagliflozine plus pioglitazon of placebo) om het vloeistofverbruik met 1 liter per dag te verhogen om urinewaterverlies te compenseren (gemiddelde van 400 ml) veroorzaakt door dapagliflozine. Patiënten zullen ook worden geïnstrueerd over de tekenen en symptomen van diabetische keto -acidose (misselijkheid, buikpijn, snelle ademhaling enz.).

Als de plasmaketonconcentratie op enig moment meer dan 1,0 mM overschrijdt, worden patiënten geïnstrueerd om onmiddellijk contact op te nemen met de coördinator van de studieverpleegkundige. Mogelijke neerslagfactor voor ketose zal worden onderzocht (bijv. Acute ziekte of stress). Insulinepomp wordt getest om de pompfout uit te sluiten. Patiënten zullen worden ondervraagd over hun dieet en insuline-injecties om ervoor te zorgen dat de toename van de plasmaketonconcentratie niet te wijten is aan niet-therapietrouw of te wijten aan pomp of technisch falen.

Als de neerslagfactor voor ketose wordt geïdentificeerd. De proefpersonen worden gevraagd om therapie vast te houden totdat deze is opgelost, waarna deze opnieuw wordt opgestart.

Als een neerslagfactor wordt uitgesloten en de toename van de plasmaketonconcentratie> 1,0 mM 3 opeenvolgende dagen blijft bestaan, of de plasmaketonconcentratie blijft verhogen en hoger is dan 1,5 mM, wordt deze als door geneesmiddelen geïnduceerde ketose beschouwd. Onderwerpen zullen ongeblind zijn. Als de ketose optrad bij het onderwerp dat dapagliflozin plus pioglitazon ontving, wordt de studie beëindigd. De insulinedosis wordt geëscaleerd totdat de ketose is opgelost. Als de patiënt echter placebo ontvangt, wordt open label dapagliflozin plus pioglitazon (45 mg) gestart en gedurende 16 weken voortgezet. Patiënten zullen doorgaan met het reguliere bezoekschema tot het einde van de studie.

Als een toename van de plasmaketonconcentratie optreedt bij personen die open label dapagliflozine plus pioglitazon ontvangen, wordt de medicamenteuze therapie stopgezet, wordt de insulinedosis geëscaleerd en wordt de studie beëindigd.

Primaire uitkomst van de studie: is de verandering van basislijn naar week 16 in de HbA1C.

Secundaire resultaten zijn onder meer:

1. Verander van baseline naar week 16 in plasmaketonconcentratie
2. Verander van baseline naar week 16 in tijd in bereik, en tijd boven bereik
3. Incidentie van hypoglykemie gemeten als tijd onder het bereik
4. Verandering van baseline naar week 16 in de berekening van het lichaamsgewicht Steek de overdracht van de studie om een ​​reductie van 0,5 mm in de HbA1c (die klinisch betekenisvol is) van week 0 tot week 16 te detecteren. In eerdere studies was de standaardafwijking van de verandering in HbA1c 0,6%. We hebben berekend dat 22 deelnemers 90% vermogen bieden om 0,5% vermindering van de behandelingsarm te detecteren in vergelijking met placebo bij alfa <0,05. Om 22 voltooiers in elke arm te garanderen, hebben we de steekproefgrootte in elke groep ingesteld op 30.

Gegevensanalyse

De met-subjectverandering in HbA1c van week 0 tot week 16 in pioglitazon plus dapagliflozin behandelde proefpersonen zal worden vergeleken met onderwerpen die placebo ontvangen met twee richtingen anvoa. Dit contrast zal het effect vertegenwoordigen van dapagliflozine plus pioglitazon op HbA1C bij T1DM -patiënten ten opzichte van placebo. Gemengde effecten lineaire modellen zullen worden gebruikt om behandelingsgroepen te contrasteren met betrekking tot alle 5 herhaalde HbA1C -maatregelen tussen week 0 en week 16 in termen van tijd en behandeling (placebo, pioglitazon plus dapagliflozin) en de behandeling door tijdsinteractie. Resultaten zullen worden beschreven met gekleurde lijnplots per behandelingsgroep. Het effect van pioglitazon plus dapagliflozin ten opzichte van placebo op tijd in bereik, plasmaketon, glucagon en FFA -concentraties en lichaamsgewicht zal op dezelfde manier worden aangepakt.

Het belang in het verschil in het optreden van bijwerkingen met behandeling (placebo, pioglitazon plus dapagliflozin) zal worden beoordeeld met de exacte tests van Fisher in de veiligheidspopulatie van patiënten die ten minste één dosis placebo of pioglitazon plus dapagliflozine ontvangen. Alle werkzaamheidsanalyses zullen worden uitgevoerd bij gerandomiseerde patiënten die ten minste één dosis placebo- of pioglitazon plus dapagliflozin ontvangen (hetzelfde als de veiligheidspopulatie). Alle bijwerkingen zullen worden getabeld door behandelingsgroep, voorkeurstermijn, ernst (ernstig, niet ernstig), ernst (ernstig, niet ernstig) en verwantschap met behandeling (niet gerelateerd, mogelijk gerelateerd, waarschijnlijk gerelateerd, gerelateerd). Alle chemie zullen worden samengevat door behandelingsgroep en bezoeken en wijzigingen ten opzichte van de basislijn. Het gemiddelde, standaardafwijking, mediaan, minimum en maximum van continu verdeelde resultaten zullen worden gerapporteerd. Frequenties en percentages van categorische en binaire resultaten zullen worden getabeld. Een consortdiagram dat het aantal gescreende nummer beschrijft, het aantal schermfouten door reden, het aantal gerandomiseerde door behandelingsgroep en door behandeling het aantal verloor follow-up met reden door reden en het aantal dat de studie per protocol voltooit. De werkzaamheid zal worden beoordeeld in de PER -populatie van patiënten die het onderzoek per protocol voltooien. De resultaten van de intent-to-treat-beoordelingen van de werkzaamheid zullen van primair belang worden beschouwd.

Verwachte resultaten

We verwachten een significante afname van de HbA1C bij proefpersonen die Dapagliflozin plus pioglitazon ontvangen in vergelijking met placebo, en de afname van HbA1c zal worden geassocieerd met een significante toename van TIR en afname van de tijd boven het bovenste bereik zonder een toename van de tijd onder het bereik van het bereik van het bereik van het gehoogte risico van hypoglycemia.

We verwachten dat de afname van HbA1c bij personen die dapagliflozine plus pioglitazon ontvangen, geassocieerd zal zijn met een significante daling van de vereiste dagelijkse insulinedosis. Belangrijk is dat, ondanks de daling van de dagelijkse insulinedosis, proefpersonen die dapagliflozin plus pioglitazon ontvangen, geen significante toename van plasma -FFA- of ketonconcentraties ervaren, de nadruk op de veiligheid van afname van HbA1C veroorzaakt door de combinatie van dapagliflozine plus pioglitazon in T1DM -patiënten die geautomatiseerde insulinevoeding ontvingen. Daarom zullen de resultaten van de huidige studie de combinatie van pioglitazon plus dapagliflozine vaststellen als een effectieve en veilige adjunct -therapie voor insuline bij T1DM -patiënten die automatische insuline -afgifte krijgen.