Czy dodanie pioglitazonu do inhibitora SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 1 może wzmocnić spadek HBA1C i zapobiec wzrostowi stężenia ketonu w osoczu?

Uczestnicy pomp insuliny Tymczasowa analiza naszego poprzedniego badania wykazała, że ​​kombinacja dapagliflozyny plus pioglitazon powoduje silny spadek stężenia glukozy w osoczu bez znacznego wzrostu stężenia ketonu w osoczu u pacjentów z T1DM otrzymującymi wiele insulinę insuliną lub pompą insulinową. Chociaż w badaniu uczestniczyli pacjenci otrzymujący insulinę pompą, żadna nie ma insuliny dostarczanej w zautomatyzowanej pompie (pompa 780), która automatycznie dostosowuje szybkość infuzji insuliny w oparciu o zmierzone stężenie glukozy w osoczu. Chociaż zautomatyzowane pompy insulinowe zostały wprowadzone do ćwiczeń dopiero w ubiegłym roku, zyskują popularność pod opieką pacjentów T1DM na całym świecie. Celem tej poprawki jest wykazanie skuteczności (zmniejszenie HbA1c) i bezpieczeństwa (brak znaczącego wzrostu stężenia ketonu w osoczu) kombinacji dapagliflozyny plus pioglitazon u pacjentów z T1DM otrzymującymi insulino -terapię za pomocą zautomatyzowanej pompy insulinowej.

1. Głównym celem badania jest zbadanie spadku HBA1C spowodowanego pioglitazonem plus dapagliflozyna w porównaniu z placebo u pacjentów z T1DM otrzymującymi zautomatyzowane dostarczanie insuliny (pompa 780).
2. Wtórnymi celami badania jest zbadanie wpływu pioglitazonu plus dapagliflozyna na stężenie ketonu w osoczu, czas w zakresie, masę ciała i szybkość hipoglikemii.

Projekt badań:

Kryteria włączenia:

1. Wiek> 18 lat
2. T1DM
3. Oprócz cukrzycy badani muszą być w dobrym zdrowiu ogólnym, zgodnie z badaniem fizykalnym, historii medycznej, Chem 20, CBC, TSH, analizy moczu i EKG.
4. Stężenie C-peptydu na czczo <0,7 ng/ml
5. Słaba kontrola glikemii (HBA1C = 7,0-11,0%)
6. Leczenie wieloma dziennymi zastrzykami insuliny (podstawowa plus prandialna) lub pompą insulinową
7. Całkowita dzienna dawka insuliny ≥0,6 U/kg dziennie
8. Stabilna dawka insuliny (± 4 jednostki) w ciągu poprzednich trzech miesięcy.
9. EGFR ≥60 ml/min.
10. Waga stabilna w ciągu poprzednich 3 miesięcy (± 3 funty) i którzy nie uczestniczą w nadmiernie ciężkim programie ćwiczeń

Kryteria wykluczenia

1. T2DM
2. Dzienna dawka insuliny <0,6 u/kg dziennie
3. Peptyd C-peptyd> 0,7 ng/ml
4. HBA1C <7,0% lub> 11,0%
5. EGFR <60 ml/min
6. Nawem naturalne w analizie moczu
7. Ciąża, laktacja, pozytywny test ciążowy lub planowanie zajścia w ciążę w następnym roku. Kobiety o potencjale dziecięcym zostaną poproszone o zastosowanie co najmniej dwóch metod barierowych przed zapisaniem się do badania.
8. Główne choroby układu narządów, które obejmują: (i) nowotwory lub historię nowotworów złośliwych, w tym raka pęcherza; (ii) zastoinowa niewydolność serca lub historia choroby wieńcowej lub jakiejkolwiek innej choroby serca; (iii) przewlekła choroba wątroby lub LFT> 3 razy wyższy poziom normalny; (iv) historia nadużywania alkoholu lub narkotyków; (v) historia przewlekłej choroby płuc (np. POChP, astma); (vi) historia choroby reumatycznej; (VII) Historia przewlekłego zapalenia trzustki lub chirurgii trzustki; (VIII) Historia planowanej operacji CVA lub TIA (IX) podczas badania; (x) historia zakażenia HIV lub innej choroby immunologicznej; i historia przeszczepu narządów; (XI) Pacjenci, którzy przyjmują leki, inne niż insulina, o których wiadomo, że wpływają na metabolizm glukozy, np. Prednison.
9. Dowody proliferacyjnej retinopatii cukrzycowej
10. Pacjenci zapisali się na program ciężkich ćwiczeń
11. Pacjenci z diety ketogenicznej
12. Historia hospitalizacji dla DKA, hipoglikemii lub niekontrolowanej hiperglikemii w poprzednim 6 miesiącach.
13. Obecność objawów słabej kontroli glikemii, np. Polidipsia lub poliurea
14. Historia nadwrażliwości na dapagliflozynę lub pioglitazon

Pacjenci będą badani w następujący sposób:

1. Badanie badań: Pacjenci będą badani w historii medycznej i badaniu fizykalnym. Krew zostanie narysowana dla CBC, Chem 20, profilu lipidów, TSH, insuliny na czczo, peptydu C, ketonów, testu ciąży i analizy moczu. Wszystkie pomiary zostaną wykonane rano po 10-12 godzinach na noc.
2. Prowadzony w okresie (tydzień 1-4) Po ustaleniu kwalifikowalności, osoby otrzymają pomiar postu: glukozy w osoczu, insuliny, peptydu C, glukagonu, GLP-1, GIP, HbA1c, FFA, ketonów, mleczanu, prrobnp, cbc, chemister Stosunek kreatyniny do mikroalbuminy do moczu i stosunek kreatyniny do glukozy. EGFR zostanie obliczone przy użyciu National Kidney Foundation (NKF) i kalkulatora American Society of Nefrology (ASN) CKD-EPI przy użyciu równania kreatyniny, jednocześnie dostosowując się do powierzchni ciała do oszacowania GFR. Jest to scentralizowane dla wszystkich centrów i wykonane przez zespół w Texas Diabetes Institute. Kopia obliczeń EGFR i wyników zostanie zawarta w pliku pacjentów. Po zakończeniu pomiarów postu osoby rozpoczną 4 -tygodniowy bieg w okresie, w którym zostaną poinstruowani, aby kontynuować swój codzienny schemat insuliny niezmieniony, chyba że zespół badawczy inaczej będzie inaczej. Zostaną również poinstruowani, aby kontynuowali pomiar dziennego poziomu glukozy co najmniej 4 razy dziennie (przed każdym posiłkiem i o sodzie) w celu ustalenia wyjściowego szybkości hipoglikemii. Badani zostaną poinstruowani, aby kontynuowali ten harmonogram pomiaru domowego poziomu glukozy w osoczu do końca badania (tydzień 32) i przynieść wyniki pomiaru podczas każdej wizyty kontrolnej.

Podczas biegu w okresie zgodność pacjentów zostanie oceniona, badając ich pamiętnik wstrzyknięcia dawki insuliny i poziomy cukru we krwi. Codzienna dawka insuliny w dzienniku zostanie kontrastowana ze zmierzonym stężeniem insuliny w osoczu na czczo. Należy zauważyć, że zdecydowana większość pacjentów będzie rekrutowana przez badaczy pacjentów z T1DM, którzy są pod ich długim okresie, a ich zgodność z leczeniem T1DM jest dobrze znana badaczom (patrz strona 18 poniżej).

Wartości glukozy we krwi w domu zostaną sprawdzone pod koniec pierwszego tygodnia w okresie, osoby z dowodami na hipoglikemię lub którzy mają FPG <120 mg/dl (mierzone glukometrem po szybkim ciągu noclegowego) będą miały codzienną dawkę insuliny dostosowaną zgodnie z algorytmem w (uwzględnianie insuliny podstawowej), aby osiągnąć cel średniej FPG> 120 Mg z Glucomerem w Gluclemerze w IN w Gluclemerze w IN. Poziomy glukozy w osoczu w osoczu w ciągu tygodnia 4. Ponieważ głównym celem niniejszego badania jest zbadanie skuteczności inhibitora SGLT2 z pioglitazonem i bez pioglitazonu na HBA1C, żadne dostosowanie w dawce insuliny nie będzie wykonywane podczas biegu w okresie lub w momencie rozpoczęcia dapaglifloziny u pacjentów z pacjentami z dowodami hipoglikemii i fpg> 120 Mg, a nie rzędu nie do działania, a nie efektem, nie do działania, nie do działania, a nie efektem, nie do działania, a nie rzędu mg, nie do doczynia, nie do dołu do działania, nie do doczynia. nie. Zmniejszenie HbA1C spowodowane przez inhibitor SGLT2 i nie zwiększając ryzyka ketoacidozy. Zmiany w codziennej dawce insuliny będą dozwolone po rozpoczęciu terapii dapagliflzoinowej w celu uniknięcia hipoglikemii (patrz algorytm poniżej) i zostaną wprowadzone na podstawie poziomów glukozy w osoczu w osoczu i wynikach CGM oraz uznania badacza. Od poprzednich badań (41) wykazały, że <20% spadek dziennej dawki insuliny minimalizuje ryzyko ketoacidozy. Zmiana dawki insuliny podczas każdej wizyty kontrolnej będzie ograniczona do <10% dziennej dawki. Stężenie ketonu w osoczu zostanie zmierzone następnego dnia przed dokonaniem dodatkowego dostosowania dawki insuliny w razie potrzeby. Ten plan dostosowania dawki insuliny minimalizuje zmniejszenie dawki insuliny do minimum wymaganego do uniknięcia hipoglikemii i minimalizuje ryzyko ketonoscydozy. Osoby z dowodami hipoglikemii nie będą mogli rozpocząć terapii dapagliflozyny, zanim CGM potwierdza eliminację epizodów hipoglikemicznych.

Pacjenci, których codzienna dawka insuliny wymagała dostosowania (z powodu hipoglikemii) będą widoczne co tydzień w okresie w okresie, a codzienna dawka insuliny zostanie dostosowana, aby zapewnić stężenie FPG> 120 mg/dl po 4 tygodniach bez zdarzeń hipoglikemicznych.

Kwalifikujący się osoby wejdą do biegu w okresie, w którym parametry pompy zostaną dostosowywane u pacjentów doświadczających zdarzeń hipoglikemicznych w celu wyeliminowania.

Podczas biegania w okresie osoby zostaną poproszeni o wypełnienie kwestionariusza, których celem jest zbadanie satysfakcji z zarządzania glukozą i wpływu terapii skojarzonej z pioglitazonem plus dapagliflozyna na jakość zarządzania glukozą (patrz kwestionariusz poniżej). Badani zostaną poproszeni o wypełnienie kwestionariusza jakości życia podczas wizyty kontrolnej w LAS.

Kwalifikujący się pacjenci bez dowodów hipoglikemii zostaną losowo losowo w dwóch grupach, aby otrzymać przez 16 tygodni w sposób podwójnie ślepa: grupa 1 zostanie uruchomiona na dapagliflozinie 10 mg dziennie plus 30 mg pioglitazon. Jeśli dobrze tolerowana, dawka pioglitazonu zostanie zwiększona do 45 mg po 2 tygodniach. Badani w grupie 2 otrzymają pasujące placebo.

Badani w obu grupach będą wyposażone w mierniki ketonowe i będą proszeni o pomiar stężenia ketonu w osoczu każdego ranka. Jeśli stężenie ketonu w osoczu przekroczy 1,0 mm, osoby zostaną pouczeni, aby skontaktować się z koordynatorem pielęgniarki badania.

Wizyty kontrolne Po rozpoczęciu terapii osoby będą mogły być widoczne w klinice (wizyta w klinice) co 4 tygodnie. Połączenia telefoniczne (wizyty telefoniczne) będą również wykonywane przez pielęgniarkę badawczą co 2 tygodnie lub w razie potrzeby. Podczas każdej wizyty kontrolnej (telefon lub klinika) zostanie przeprowadzona krótka historia medyczna. Pacjenci zostaną przesłuchiwani o swoją historię medyczną i ogólne zdrowie od ostatniej wizyty kontrolnej. Zostaną zadane otwarte pytania, np. „Czy od ostatniej wizyty miałeś jakieś problemy zdrowotne”. Dane CGM i poziomy ketonu zostaną przeanalizowane i zarejestrowane przez koordynatora pielęgniarki badania. Jeśli wystąpią zdarzenia hipoglikemiczne, zmiany parametrów pompy (np. Stosunek węglowodanów, cel glukozy i aktywny czas insuliny) zostaną wykonane w celu wyeliminowania zdarzeń hipoglikemicznych. W przeciwnym razie nie zostanie przeprowadzona żadna regulacja parametrów pompy podczas badania.

Podczas wizyty w klinice zostanie przeprowadzone badanie fizykalne, a masa ciała będzie mierzona ciśnienie krwi i impuls. Próbka krwi zostanie narysowana do pomiaru stężeń FPG, ketonu, glukagonu i FFA oraz HBA1C. Badani zostaną poinstruowani, aby utrzymać kontakt telefoniczny z koordynatorem pielęgniarki badania i poinformować go o każdym wydarzeniu o hipoglikemii, nagłym wzrostu stężenia glukozy w osoczu lub wzrostu stężenia ketonu w osoczu> 1,0 mm lub innych problemach związanych z zdrowiem.

Hipoglikemia zostanie zdefiniowana jako poziom cukru we krwi <70 mg/dl lub objawy hipoglikemiczne, które ustępują po spożyciu węglowodanów i będą mierzone jako czas poniżej. Ciężka hipoglikemia zostanie zdefiniowana jako hipoglikemia wymagająca pomocy strony trzeciej.

Badani będą wyposażone w długopisy Degludec jako kopie zapasowe do użytku w przypadku problemu technicznego z pompą i zostaną poinformowani, aby natychmiast wstrzykiwać dawkę insuliny równą ich podstawowego schematu insuliny w przypadku problemu technicznego z pompą i skontaktuj się z jednym zespołem badawczym, aby natychmiast przetestować funkcję pompy.

Postępowanie w stężeniach ketonu w osoczu będziemy instruować pacjentów w momencie rozpoczęcia terapii (dapagliflozyna plus pioglitazon lub placebo) w celu zwiększenia zużycia płynu o 1 litr dziennie w celu zrekompensowania utraty wody w moczu (średnia 400 ml) spowodowana przez dapagliflozynę. Pacjenci zostaną również poinstruowani o oznakach i objawach kwasicy cukrzycowej keto (nudności, ból brzucha, szybkie oddychanie itp.).

Jeśli w dowolnym momencie stężenie ketonu w osoczu przekracza 1,0 mm, pacjenci zostaną poinstruowani, aby natychmiast skontaktować się z koordynatorem pielęgniarki badania. Zostanie zbadany możliwy współczynnik wytrącania ketozy (np. Ostra choroba lub stres). Pompa insulinowa zostanie przetestowana w celu wykluczenia awarii pompy. Pacjenci zostaną przesłuchiwani o ich dietę i zastrzyki insuliny, aby upewnić się, że wzrost stężenia ketonu w osoczu nie jest spowodowany brakiem leczenia lub niepowodzenia pompy lub niepowodzenia technicznego.

Jeśli zidentyfikowano czynnik wytrącania ketozy. Badani zostaną poproszeni o przeprowadzenie terapii, dopóki nie zostanie rozwiązane, po czym zostanie ponownie uruchomiony.

W przypadku wykluczenia współczynnika wytrącania, a wzrost stężenia ketonu w osoczu> 1,0 mm utrzymuje się przez 3 kolejne dni, lub stężenie ketonu w osoczu będzie nadal rosły i przekraczają 1,5 mm, będzie uważane za ketozę indukowaną lekiem. Badani będą nie do zabisku. Jeśli ketoza wystąpiła u osobnika otrzymującego dapagliflozynę plus pioglitazon, badanie zostanie zakończone. Dawka insuliny jest eskalowana do momentu rozwiązania ketozy. Jeśli jednak pacjent otrzymuje placebo, rozpocznie się otwarta etykieta dapagliflozyna plus pioglitazon (45 mg) i będzie kontynuowana przez 16 tygodni. Pacjenci będą kontynuować regularny harmonogram wizyty do końca badania.

Jeśli wzrost stężenia ketonu w osoczu nastąpi u osób otrzymujących otwartą etykietę dapagliflozynę plus pioglitazon, terapia lekami zostanie przerwana, dawka insuliny jest eskalowana, a badanie zakończone.

Podstawowy wynik badania: jest zmiana od wartości wyjściowej na 16 tygodnia w HBA1C.

Wtórne wyniki obejmują:

1. Zmiana od wartości wyjściowej na 16 tygodnia w stężeniu ketonu w osoczu
2. Zmiana z wartości bazowej na 16 tygodnia w zakresie w zakresie i czas powyżej zakresu
3. Częstość występowania hipoglikemii mierzona jako czas poniżej
4. Zmiana od wartości wyjściowej na 16 tygodnia obliczenia wielkości masy ciała Wymocniliśmy badanie w celu wykrycia redukcji HBA1C o 0,5 mm (co jest klinicznie znaczące) od tygodnia 0 do tygodnia 16. W poprzednich badaniach standardowe odchylenie zmiany HbA1c wyniosło 0,6%. Obliczyliśmy, że 22 uczestników zapewnia 90% mocy do wykrycia 0,5% zmniejszenia ramienia leczenia w porównaniu z placebo w alfa <0,05. Aby zapewnić 22 kompletarzy w każdym ramieniu, ustawiliśmy wielkość próby na 30 w każdej grupie.

Analiza danych

Zmiana z podmiotem w HBA1C z tygodnia 0 do tygodnia 16 u pacjentów traktowanych dapagliflozinem, zostanie porównywana z osobami otrzymującymi placebo z dwukierunkową anvoa. Kontrast ten będzie reprezentował wpływ dapagliflozyny plus pioglitazon na HBA1C u pacjentów z T1DM w stosunku do placebo. Modele liniowe efektów mieszanych zostaną wykorzystane do kontrastu grup leczenia w odniesieniu do wszystkich 5 powtarzających się miar HbA1C między tygodniem 0 a 16 w zakresie czasu i leczenia (placebo, pioglitazon plus dapagliflozin) oraz leczenie przez interakcję czasową. Wyniki zostaną opisane za pomocą wykresów liniowych przez grupę leczenia. Wpływ pioglitazonu plus dapagliflozyna w stosunku do placebo na czas w zakresie stężeń zasięgu, ketonu w osoczu, glukagonie i FFA i masy ciała zostanie rozwiązana podobnie.

Znaczenie różnicy w występowaniu zdarzeń niepożądanych z leczeniem (placebo, pioglitazon plus dapagliflozyna) zostanie ocenione za pomocą dokładnych testów Fishera w populacji bezpieczeństwa pacjentów, którzy otrzymują co najmniej jedną dawkę placebo lub pioglitazonu plus dapagliflozyna. Wszystkie analizy skuteczności zostaną przeprowadzone u randomizowanych pacjentów, którzy otrzymują co najmniej jedną dawkę placebo lub pioglitazonu plus dapagliflozyna (tak samo jak populacja bezpieczeństwa). Wszystkie zdarzenia niepożądane zostaną zestawione przez grupę leczenia, preferowany termin, powagę (poważną, nie poważną), ciężkość (ciężką, nie ciężką) oraz powiązanie z leczeniem (nie spokrewnione, prawdopodobnie powiązane, prawdopodobnie powiązane, powiązane). Wszystkie chemię zostaną podsumowane przez grupę leczoną i odwiedzin i zmiany od wartości wyjściowej. Zgłoszone zostaną średnie, odchylenie standardowe, mediana, minimum i maksimum stale rozmieszczonych wyników. Częstotliwości i odsetki wyników kategorycznych i binarnych zostaną zestawione w tabeli. Schemat Consort opisujący numer badany, liczba awarii ekranu według powodu, liczba losowo losowa według grupy leczonej oraz przez leczenie utracona liczba obserwacji z rozumem oraz liczba wypełniająca badanie na protokół. Skuteczność zostanie oceniona w populacji PE Protocol pacjentów, którzy ukończyli badanie na protokół. Wyniki ocen leczenia skuteczności zostaną uznane za podstawowe znaczenie.

Przewidywane wyniki

Spodziewamy się znacznego spadku HBA1C u osób otrzymujących dapagliflozynę plus pioglitazon w porównaniu z placebo, a spadek HbA1C będzie związany ze znacznym wzrostem TIR i spadkiem w powyższym zakresie bez wzrostu czasu poniżej, co wykazuje bezpieczną redukcję HBA1C przez dapagliflozinę plus pioglitazon bez zwiększonego ryzyka.

Oczekujemy, że spadek HBA1C u osób otrzymujących dapagliflozynę plus pioglitazon będzie związany ze znacznym spadkiem wymaganej dziennej dawki insuliny. Co ważne, pomimo zmniejszenia dziennej dawki insuliny, osoby otrzymujące dapagliflozynę plus pioglitazon nie doświadczą żadnego znaczącego wzrostu stężeń FFA lub ketonu w osoczu, a następnie podkreślając bezpieczeństwo spadku HBA1C spowodowanego przez połączenie dapagliflozyny plus pioglitazon w T1DM. Dlatego wyniki niniejszego badania ustanowią połączenie pioglitazonu plus dapagliflozyna jako skuteczną i bezpieczną leczenie insuliny u pacjentów z T1DM otrzymujących automatyczne dostarczanie insuliny.