Kann die Zugabe von Pioglitazon zu einem SGLT2 -Inhibitor bei Diabetikern vom Typ 1 die Abnahme von HbA1c amply und verhindern die Zunahme der Plasma -Ketonkonzentration?

Insulinpumpen Teilnehmer Die Zwischenanalyse unserer vorherigen Studie hat gezeigt, dass die Kombination von Dapagliflozin plus Pioglitazon eine robuste Abnahme der Plasmakonzentration verursacht, ohne dass die Plasmakonzentration bei Probanden mit T1DM mehrerer Insulin -Injektionen oder Insulinpumpen erhält. Obwohl Patienten, die eine Insulin -Therapie mit Pumpe erhalten, an der Studie teilgenommen haben, hat keiner Insulin in automatisierter Pumpe (780 Pumpe) geliefert, wodurch die Rate der Insulininfusion automatisch auf der Grundlage der gemessenen Plasma -Glukosekonzentration anpasst. Obwohl automatisierte Insulinpumpen erst im vergangenen Jahr in die Praxis eingeführt wurden, werden sie in der Versorgung von T1DM -Patienten weltweit an Popularität gewonnen. Ziel dieser Änderung ist es, die Wirksamkeit (Abnahme von Hba1c) und die Sicherheit (keine signifikante Erhöhung der Plasma -Ketonkonzentration) der Kombination von Dapagliflozin plus Pioglitazon bei T1DM -Patienten bei T1DM -Patienten mit automatisierter Insulinpumpe zu demonstrieren.

1. Das Hauptziel der Studie ist es, die durch Pioglitazon plus Dapagliflozin gegen Placebo verursachte Abnahme von HbA1c bei T1DM -Patienten zu untersuchen, die eine automatisierte Insulinabgabe (780 Pumpe) erhalten.
2. Sekundäre Ziele der Studie sind die Untersuchung der Wirkung von Pioglitazon plus Dapagliflozin auf die Plasma -Ketonkonzentration, die Zeit im Bereich, das Körpergewicht und die Hypoglykämie -Rate.

Forschungsdesign:

Einschlusskriterien:

1. Alter> 18 Jahre
2. T1dm
3. Abgesehen von Diabetes müssen die Probanden durch körperliche Untersuchung, Krankengeschichte, Chem 20, CBC, TSH, Urinanalyse und EKG in guter allgemeiner Gesundheit sein.
4. Fasten-C-Peptidkonzentration <0,7 ng/ml
5. Schlechte glykämische Kontrolle (Hba1c = 7,0-11,0%)
6. Behandlung mit mehreren täglichen Insulininjektionen (basal plus prandial) oder Insulinpumpe
7. Gesamt tägliche Insulindosis ≥ 0,6 U/kg pro Tag
8. Stabile Insulindosis (± 4 Einheiten) in den letzten drei Monaten.
9. EGFR ≥ 60 ml/min.
10. Gewicht stabil in den letzten 3 Monaten (± 3 Pfund) und die nicht an einem übermäßig schweren Trainingsprogramm teilnehmen

Ausschlusskriterien

1. T2DM
2. Tägliche Insulindosis <0,6 u/kg pro Tag
3. Fasten C-Peptid> 0,7 ng/ml
4. Hba1c <7,0% oder> 11,0%
5. EGFR <60 ml/min
6. Hämaturie in der Urinanalyse
7. Schwangerschaft, stillender, positiver Schwangerschaftstest oder Planung, im folgenden Jahr schwanger zu werden. Frauen mit kindhaltigem Potenzial werden gebeten, mindestens zwei Barrieremethoden anzuwenden, bevor sie in die Studie aufgenommen werden.
8. Hauptorgan -Systemerkrankung, einschließlich: (i) Malignität oder Malignitätsgeschichte einschließlich Blasenkrebs; (ii) Herzinsuffizienz oder Vorgeschichte einer koronaren Herzerkrankung oder einer anderen Herzerkrankung; (iii) chronische Lebererkrankung oder LFT> 3 -mal des oberen Normalniveaus; (iv) Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch; (v) Vorgeschichte chronischer Lungenerkrankungen (z. B. COPD, Asthma); (vi) Vorgeschichte rheumatischer Erkrankungen; (vii) Vorgeschichte chronischer Pankreatitis oder Pankreasoperation; (viii) Vorgeschichte von CVA oder TIA (IX) geplante Operation während der Studie; (x) Vorgeschichte einer HIV -Infektion oder einer anderen immun beeinträchtigten Erkrankung; und Geschichte der Organtransplantation; (xi) Patienten, die Medikamente als Insulin einnehmen, die bekanntermaßen den Glukosestoffwechsel beeinflussen, z. B. Prednison.
9. Hinweis auf eine proliferative diabetische Retinopathie
10. Patienten, die in ein schweres Trainingsprogramm eingeschrieben sind
11. Patienten mit ketogener Ernährung
12. Anamnese des Krankenhausaufenthaltes für DKA, Hypoglykämie oder unkontrollierte Hyperglykämie im vorangegangenen 6 Monate.
13. Vorhandensein von Symptomen einer schlechten glykämischen Kontrolle, z. Polydipsie oder Polyharnstoff
14. Überempfindlichkeit der Überempfindlichkeit gegenüber Dapagliflozin oder Pioglitazon

Die Patienten werden wie folgt untersucht:

1. Screening: Die Patienten werden mit Krankengeschichte und körperlicher Untersuchung untersucht. Das Blut wird für CBC, Chem 20, Lipidprofil, TSH, Nüchterninsulin, C-Peptid, Ketone, Schwangerschaftstest und Urinanalyse gezogen. Alle Messungen werden am Morgen nach 10 bis 12 Stunden über Nacht schnell durchgeführt.
2. Run in Period (week 1-4) Following determination of eligibility, subjects will receive Fasting Measurement of: plasma glucose, insulin, C-peptide, glucagon, GLP-1, GIP, HbA1c, FFA, ketones, lactate, ProBNP, CBC, blood chemistries, lipid profile, erythropoietin, creatinine, uric acid, Na, K, Cl, HCO3, PH, CA, Kreatinin -zu -Mikroalbumin -Verhältnis von Urin und Kreatinin zu Glukoseverhältnis. EGFR wird mithilfe der National Nierenstiftung (NKF) und der American Society of Nephrology (ASN) CKD-EPI unter Verwendung der Kreatinin-Gleichung berechnet, während die Körperoberfläche angepasst wird, um GFR abzuschätzen. Dies ist für alle Zentren zentralisiert und vom Team im Texas Diabetes Institute durchgeführt. Eine Kopie der EGFR -Berechnung und der Ergebnisse wird in die Patientendatei aufgenommen. Nach Abschluss der Fastenmessungen beginnen die Probanden in Zeiten, in dem sie angewiesen werden, ihr tägliches Insulinregime unverändert fortzusetzen, sofern das Studienteam nicht anders angewiesen wird. Sie werden auch angewiesen, ihre Messung des täglichen Glukosespiegels mindestens viermal pro Tag (vor jeder Mahlzeit und zur Schlafzeit) fortzusetzen, um die Grundlinienrate der Hypoglykämie zu bestimmen. Die Probanden werden angewiesen, diesen Zeitplan für die Messung des Plasmasglukosespiegels bis zum Ende der Studie (Woche 32) fortzusetzen und die Ergebnisse der Messung bei jedem Follow-up-Besuch zu erzielen.

Während des Laufs im Zeitraum wird die Einhaltung der Patienten untersucht, indem ihr Tagebuch mit Insulindosisinjektion und Blutzuckerspiegel untersucht wird. Die tägliche Insulindosis im Tagebuch steht im Gegensatz zur gemessenen Nüchternplasma -Insulinkonzentration. Es ist zu beachten, dass die überwiegende Mehrheit der Patienten von den Forschern von T1DM -Patienten rekrutiert wird, die längere Zeit unter ihrer Versorgung stehen, und deren Einhaltung der T1DM -Behandlung den Ermittlern bekannt ist (siehe Seite 18 unten).

Der hausgemachte Blutzuckerwerte werden am Ende der ersten Woche im Periode überprüft, Probanden mit Anzeichen für eine Hypoglykämie oder die FPG <120 mg/dl (gemessen mit Glukometer nach Übernachtung). Sie haben das tägliche Insulindosis, das nach dem Algorithmus (Basal Insulin-Anpassung) mit dem GLEUG-Anpassung angepasst ist, um ein Ziel zu erreichen, um ein Ziel zu erzielen, um ein Ziel zu erzielen, um ein Ziel zu erzielen, um ein Ziel zu erhalten, das ein Ziel ist, ein Ziel zu erzielen, das ein Ziel ist, ein Ziel zu erreichen, und ein Ziel, das ein Ziel ist, mit einem Mittelwert zu mt. In Woche 4 hausgemachtes Plasma-Glukosespiegel. Da das Hauptziel der vorliegenden Studie die Wirksamkeit des SGLT2-Inhibitors mit und ohne Pioglitazon auf dem Hba1c untersucht, erfolgt keine Anpassung der Insulindosis ohne Dapagliflozin ohne ordnungsgemäße Einflüsse, ohne dass die Dapagliflozin-Offizier-Offizier-Offizier-Offizier-Offizier-Offizier-Offizier-Offizier-Dose-Dosis nicht zu tun hat. Abnahme der durch SGLT2 -Inhibitor verursachten Hba1c -Hba1c und nicht zum Ketoazidosesrisiko. Änderungen der täglichen Insulindosis werden nach Beginn der Dapagliflzoin-Therapie zulässig, um eine Hypoglykämie zu vermeiden (siehe Algorithmus unten), und werden auf der Grundlage der hausgemachten Plasma-Glukosespiegel und den CGM-Ergebnissen und dem Ermessen des Ermittlers vorgenommen. Seit früheren Studien (41) haben gezeigt, dass eine Abnahme der täglichen Insulindosis <20% das Ketoazidoserisiko minimiert. Die Veränderung der Insulindosis bei jedem Follow-up-Besuch wird auf <10% der täglichen Dosis begrenzt. Die Plasma -Ketonkonzentration wird am folgenden Tag gemessen, bevor bei Bedarf zusätzliche Insulindosisanpassungen vorgenommen werden. Dieser Plan der Insulindosisanpassung minimiert die Verringerung der Insulindosis auf das Minimum, das erforderlich ist, um eine Hypoglykämie zu vermeiden, und das Risiko einer Ketoakidose minimiert. Probanden mit Anzeichen einer Hypoglykämie dürfen die Dapagliflozin -Therapie nicht beginnen, bevor CGM die Eliminierung hypoglykämischer Episoden bestätigt.

Patienten, deren tägliche Insulindosis eine Anpassung (aufgrund von Hypoglykämie) benötigte, werden während des Laufzeits wöchentlich beobachtet, und die tägliche Insulindosis wird angepasst, um eine FPG -Konzentration von> 120 mg/dl nach 4 Wochen ohne hypoglykämische Ereignisse zu gewährleisten.

Berechtigte Probanden treten in den Zeitraum ein, in dem die Pumpenparameter bei Patienten mit hypoglykämischen Ereignissen angepasst werden, um zu beseitigen.

Während des Laufs in Zeiten werden die Probanden gebeten, einen Fragebogen auszufüllen, um die Zufriedenheit des Glukosemanagements und die Auswirkungen der Kombinationstherapie mit Pioglitazon plus Dapagliflozin auf die Qualität des Glukosemanagements zu untersuchen (siehe Fragebogen unten). Die Probanden werden gebeten, den Fragebogen zur Lebensqualität bei der LAS Clinic-Follow-up-Besuche zu füllen.

Berechtigte Probanden ohne Anzeichen einer Hypoglykämie werden in zwei Gruppen randomisiert, um 16 Wochen lang doppeltblind zu erhalten. Bei gut tolerierter Pioglitazondosis wird nach 2 Wochen auf 45 mg erhöht. Die Probanden in Gruppe 2 erhalten passendes Placebo.

Die Probanden in beiden Gruppen erhalten Ketonmeter und werden gebeten, jeden Morgen ihre Plasma -Ketonkonzentration zu messen. Wenn die Plasma -Ketonkonzentration 1,0 mm überschreitet, werden die Probanden angewiesen, sich an den Koordinator für Krankenschwester zu wenden.

Follow-up-Besuche nach Beginn der Therapie werden alle 4 Wochen in der Klinik (Klinikbesuch) beobachtet. Telefonanrufe (Telefonbesuche) werden auch alle 2 Wochen oder nach Bedarf von der Studienschwester durchgeführt. Bei jedem Follow-up-Besuch (Telefon oder Klinik) wird eine kurze Krankengeschichte durchgeführt. Die Patienten werden seit dem letzten Follow-up-Besuch zu ihrer Krankengeschichte und ihrer allgemeinen Gesundheit befragt. Sie werden offene Fragen gestellt, z. "Hatten Sie seit dem letzten Besuch irgendwelche gesundheitlichen Probleme?" CGM -Daten und Ketonwerte werden vom Koordinator der Studie zum Krankenschwester überprüft und aufgezeichnet. Wenn hypoglykämische Ereignisse auftreten, Änderungen der Pumpenparameter (z. Das Verhältnis von Kohlenhydraten, das Glukoseziel und die aktive Insulinzeit) werden durchgeführt, um hypoglykämische Ereignisse zu beseitigen. Andernfalls werden während der Studie keine Einstellung der Pumpenparameter durchgeführt.

Während des Klinikbesuchs wird die körperliche Untersuchung durchgeführt und Körpergewicht, Blutdruck und Impuls gemessen. Die Blutprobe wird für die Messung von FPG-, Keton-, Glucagon- und FFA -Konzentrationen und Hba1c gezeichnet. Die Probanden werden angewiesen, den telefonischen Kontakt mit der Koordinatorin der Studie zu erhalten und ihn/sie über jedes Ereignis einer Hypoglykämie, die plötzliche Erhöhung der Plasma -Glukosekonzentration oder eine Zunahme der Plasma -Ketonkonzentration> 1,0 mm oder andere gesundheitsbezogene Probleme zu informieren, falls sie auftreten.

Die Hypoglykämie wird als Blutzuckerspiegel <70 mg/dl oder hypoglykämische Symptome definiert, die nach der Einnahme von Kohlenhydraten nachlassen und als Zeit unterhalb der Bereich gemessen werden. Eine schwerwiegende Hypoglykämie wird als Hypoglykämie definiert, die Hilfe von Drittanbietern erfordern.

Die Probanden erhalten Stifte von DEGLUDEC als Backup für die Verwendung technischer Probleme mit der Pumpe und werden empfohlen, eine Insulin -Dosis sofort zu injizieren, die ihrem basalen Insulin -Regime bei technischem Problem mit der Pumpe entspricht, und eines des Studienteams sofort kontaktieren, um die Pumpenfunktion zu testen.

Management von Plasma -Ketonkonzentrationen Wir werden Patienten zum Zeitpunkt der Starttherapie (Dapagliflozin plus Pioglitazon oder Placebo) anweisen, den Flüssigkeitsverbrauch um 1 Liter pro Tag zu erhöhen, um den durch Dapagliflozin verursachten Urinwasserverlust (Mittelwert von 400 ml) auszugleichen. Die Patienten werden auch über die Anzeichen und Symptome einer diabetischen Keto -Azidose (Übelkeit, Bauchschmerzen, schnelle Atmung usw.) unterrichtet.

Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt die Plasma -Ketonkonzentration 1,0 mm überschreitet, werden die Patienten angewiesen, sich sofort mit dem Koordinator der Krankenschwester zu wenden. Möglicher Ausfälligkeitsfaktor für Ketose wird untersucht (z. B. akute Krankheit oder Stress). Die Insulinpumpe wird getestet, um einen Pumpenausfall auszuschließen. Die Patienten werden zu ihren Ernährungs- und Insulininjektionen befragt, um sicherzustellen, dass die Zunahme der Plasma-Ketonkonzentration nicht auf die Nichteinhaltung der Therapie oder auf Pumpen oder technisches Versagen zurückzuführen ist.

Wenn der Ausfallfaktor für Ketose identifiziert wird. Die Probanden werden gebeten, die Therapie zu halten, bis sie gelöst ist. Danach wird sie neu gestartet.

Wenn ein ausschließender Faktor ausgeschlossen ist und die Zunahme der Plasmaketonkonzentration> 1,0 mm für 3 aufeinanderfolgende Tage bestehen bleibt oder die Plasma -Ketonkonzentration weiterhin 1,5 mm erhöht und überschreitet, wird er als medikamenteninduzierte Ketose angesehen. Die Probanden werden nicht geblendet sein. Wenn die Ketose bei Subjekt auftrat, das Dapagliflozin plus Pioglitazon erhielt, wird die Studie beendet. Die Insulindosis wird eskaliert, bis die Ketose gelöst ist. Wenn der Patient jedoch Placebo erhält, wird das offene Label Dapagliflozin plus Pioglitazon (45 mg) begonnen und 16 Wochen lang fortgesetzt. Die Patienten werden mit dem regulären Besuchsplan bis zum Ende der Studie fortgesetzt.

Wenn bei Probanden, die Dapagliflozin plus Pioglitazon erhalten, eine Erhöhung der Plasma -Ketonkonzentration erfolgt, wird die medikamentöse Therapie abgesetzt, die Insulindosis wird eskaliert und die Studie wird beendet.

Primäres Ergebnis der Studie: Ist die Veränderung von Grundlinie zu Woche 16 im Hba1c.

Die sekundären Ergebnisse umfassen:

1. Wechseln Sie von Grundlinie bis Woche 16 in der Plasma -Ketonkonzentration
2. Wechseln Sie in der Reichweite und der Zeit über dem Bereich von Ausgangswert bis Woche 16
3. Inzidenz der Hypoglykämie gemessen als Zeit unterhalb der Bereiche
4. Wechsel von Grundlinie zu Woche 16 in der Berechnung der Probengröße der Körpergewichtsgröße Wir haben die Studie von Woche 0 bis Woche 16 um 0,5 mm in Hba1c (klinisch aussagekräftig) nachgewiesen. In früheren Studien betrug die Standardabweichung der Änderung des HbA1c 0,6%. Wir haben berechnet, dass 22 Teilnehmer eine Leistung von 90% liefern, um eine Reduktion des Behandlungsarms um 0,5% im Vergleich zu Placebo bei Alpha <0,05 zu erkennen. Um 22 Vervollständiger in jedem Arm zu gewährleisten, haben wir die Stichprobengröße in jeder Gruppe auf 30 gesetzt.

Datenanalyse

Die With-Subject-Änderung in Hba1c von Woche 0 bis Woche 16 in Pioglitazon plus Dapagliflozin-behandelte Probanden werden mit Probanden verglichen, die Placebo mit zwei Wegen Anvoa erhalten. Dieser Kontrast wird den Effekt von Dapagliflozin plus Pioglitazon auf Hba1c bei T1DM -Patienten im Vergleich zu Placebo darstellen. Lineare Modelle mit gemischten Effekten werden verwendet, um Behandlungsgruppen in Bezug auf alle 5 wiederholten Hba1c -Maßnahmen zwischen Woche 0 und Woche 16 in Bezug auf Zeit und Behandlung (Placebo, Pioglitazon plus Dapagliflozin) und die Behandlung nach Zeitinteraktion zu kontrastieren. Die Ergebnisse werden mit der Behandlungsgruppe mit Schnurrelinien beschrieben. Die Wirkung von Pioglitazon plus Dapagliflozin im Vergleich zu Placebo im Bereich Reichweite, Plasma -Keton, Glucagon und FFA -Konzentrationen sowie das Körpergewicht werden ähnlich angesprochen.

Die Bedeutung des Unterschieds im Auftreten unerwünschter Ereignisse mit Behandlung (Placebo, Pioglitazon plus Dapagliflozin) wird mit den genauen Tests von Fisher in der Sicherheitspopulation von Patienten bewertet, die mindestens eine Dosis Placebo oder Pioglitazon plus Dapagliflozin erhalten. Alle Wirksamkeitsanalysen werden bei randomisierten Patienten durchgeführt, die mindestens eine Dosis Placebo oder Pioglitazon plus Dapagliflozin (die gleiche wie die Sicherheitspopulation) erhalten. Alle unerwünschten Ereignisse werden von Behandlungsgruppen, bevorzugter Begriff, Ernsthaftigkeit (schwerwiegend, nicht schwerwiegend), Schweregrad (schwerwiegend, nicht schwer) und Verwandtschaft mit der Behandlung (nicht verwandt, möglicherweise verwandt, wahrscheinlich verwandt, verwandt) sein. All chemistries will be summarized by treatment group, and visit, and changes from baseline. The mean, standard deviation, median, minimum and maximum of continuously distributed outcomes will be reported. Frequencies and percentages of categorical and binary outcomes will be tabulated. Ein Konsort-Diagramm, das die gescreente Anzahl, die Anzahl der Bildschirmfehler, die von der Behandlungsgruppe randomisierte Zahl und die Behandlung der Anzahl der Vernunft und der Anzahl der Vernunft und der Anzahl der Studien pro Protokoll, beschrieben. Efficacy will be assessed in the per protocol population of patients who complete the study per protocol. The results of the intent-to-treat assessments of efficacy will be considered of primary importance.

Erwartete Ergebnisse

Wir erwarten eine signifikante Abnahme des Hba1c bei Probanden, die Dapagliflozin plus Pioglitazon im Vergleich zu Placebo erhalten, und die Abnahme des Hba1c wird mit einer signifikanten Zunahme der TIR und einer Abnahme der Zeit über dem Bereich ohne Zeit unterhalb des Reichweitens assoziiert, was die sichere Verringerung der Hba1c -Hba1c -Reichweite durch Dapagliflozozin -Pioglozazon -Reichweite zeigt.

Wir gehen davon aus, dass die Abnahme von HbA1c bei Probanden, die Dapagliflozin plus Pioglitazon erhalten, mit einer signifikanten Abnahme der erforderlichen täglichen Insulindosis verbunden sein wird. Trotz der Abnahme der täglichen Insulin -Dosis werden Probanden, die Dapagliflozin plus Pioglitazon erhalten, keinen signifikanten Anstieg der Plasma -FFA- oder Ketonkonzentrationen verzeichnen, was die Sicherheit der Abnahme von Hba1c -Verringerung durch die Kombination von Dapagliflozin plus Pioglitazon bei T1DM -Patienten in T1DM -Patienten bei der automatisierten Insulin -Abgabe verursacht. Daher werden die Ergebnisse der vorliegenden Studie die Kombination von Pioglitazon plus Dapagliflozin als wirksame und sichere Zusatztherapie für Insulin bei T1DM -Patienten festlegen, die eine automatische Insulinabgabe erhalten.