Kan tilsetning av pioglitazon til SGLT2 -hemmer hos type 1 diabetespasienter forsterke reduksjonen i HBA1c og forhindre økning i plasmaketonkonsentrasjon?

Insulinpumper Deltakere Den midlertidige analysen av vår forrige studie har vist at kombinasjonen av dapagliflozin pluss pioglitazon forårsaker robust reduksjon i plasmaglukosekonsentrasjonen uten signifikant økning i plasmaketonkonsentrasjon i personer med T1DM som fikk flere insulininjeksjoner eller insulinpumpe. Selv om pasienter som får insulinbehandling med pumpe har deltatt i studien, har ingen insulin levert i automatisert pumpe (780 pumpe) som automatisk justerer hastigheten på insulininfusjon basert på den målte plasmaglukosekonsentrasjonen. Selv om automatiserte insulinpumper bare har blitt introdusert for praksis i fjor, får de popularitet i omsorgen for T1DM -pasienter over hele verden. Målet med denne endringen er å demonstrere effektiviteten (reduksjon i HBA1c) og sikkerhet (ingen signifikant økning i plasmaketonkonsentrasjon) av kombinasjonen av dapagliflozin pluss pioglitazon hos T1DM -pasienter som får insulinbehandling med automatisert insulinpumpe.

1. Hovedmålet med studien er å undersøke reduksjonen i HbA1c forårsaket av pioglitazon pluss dapagliflozin versus placebo hos T1DM -pasienter som får automatisert insulinlevering (780 pumpe).
2. Sekundære mål for studien er å undersøke effekten av pioglitazon pluss dapagliflozin på plasmaketonkonsentrasjon, tid i rekkevidde, kroppsvekt og hastighet av hypoglykemi.

Forskningsdesign:

Inkluderingskriterier:

1. Alder> 18 år
2. T1DM
3. Annet enn diabetes, må forsøkspersoner være i god generell helse som bestemt av fysisk undersøkelse, medisinsk historie, Chem 20, CBC, TSH, urinalyse og EKG.
4. Fastende C-peptidkonsentrasjon <0,7 ng/ml
5. Dårlig glykemisk kontroll (HBA1c = 7,0-11,0%)
6. Behandling med flere daglige insulininjeksjoner (basal pluss prandial) eller insulinpumpe
7. Total daglig insulindose ≥0,6 U/kg per dag
8. Stabil insulindose (± 4 enheter) de foregående tre månedene.
9. EGFR≥60 ml/min.
10. Vekt stabil over de foregående 3 månedene (± 3 pund) og som ikke deltar i et for mye tungt treningsprogram

Eksklusjonskriterier

1. T2DM
2. Daglig insulindose <0,6 u/kg per dag
3. Fastende c-peptid> 0,7 ng/ml
4. Hba1c <7,0% eller> 11,0%
5. EGFR <60 ml/min
6. Hematurie i urinanalyse
7. Graviditet, ammende, positiv graviditetstest eller planlegger å bli gravid året etter. Kvinner med barnebærende potensial vil bli bedt om å bruke minst to barrieremetoder før de blir registrert i studien.
8. Major Organ System Disease som inkluderer: (i) malignitet eller malignitets historie inkludert blærekreft; (ii) kongestiv hjertesvikt eller historie med koronar hjertesykdom eller annen hjertesykdom; (iii) kronisk leversykdom eller LFT> 3 ganger det øvre normale nivået; (iv) historie med alkohol- eller narkotikamisbruk; (v) Historie med kronisk lungesykdom (f.eks. KOLS, astma); (vi) historie med revmatisk sykdom; (vii) historie med kronisk pankreatitt eller bukspyttkjertelkirurgi; (viii) History of CVA eller TIA (IX) planlagt kirurgi under studien; (x) historie med HIV -infeksjon eller annen immun kompromittert sykdom; og historie med organtransplantasjon; (XI) Pasienter som tar medisiner, annet enn insulin, kjent for å påvirke glukosemetabolismen, for eksempel prednison.
9. Bevis for proliferativ diabetisk retinopati
10. Pasienter som er påmeldt et tungt treningsprogram
11. Pasienter på ketogent kosthold
12. Historie om sykehusinnleggelse for DKA, hypoglykemi eller ukontrollert hyperglykemi i foregående 6 måneder.
13. Tilstedeværelse av symptomer på dårlig glykemisk kontroll, f.eks. Polydipsi eller polyurea
14. Historie om overfølsomhet for dapagliflozin eller pioglitazon

Pasientene vil bli screenet som følger:

1. Screening: Pasienter vil bli screenet med medisinsk historie og fysisk undersøkelse. Blod vil bli trukket for CBC, Chem 20, lipidprofil, TSH, fastende insulin, C-peptid, ketoner, graviditetstest og urinanalyse. Alle målinger vil bli utført om morgenen etter 10-12 timer over natten raskt.
2. Kjør i periode (uke 1-4) Etter bestemmelse av valgbarhet, vil forsøkspersoner motta faste måling av: plasmaglukose, insulin, C-peptid, glukagon, GLP-1, GIP, HBA1c, FF, Ketoner, Lactate, Probnp, CBC, Blood Chemisk, Lipidprofil, koktho, kok, kok, kok, kok, kok, kok, kok, kok, kok, kok, kok, kok, kok, kok, k,, glukon,. CA, urinkreatinin til mikroalbumin -forhold og urinekreatinin til glukoseforhold. EGFR vil bli beregnet ved bruk av National Kidney Foundation (NKF) og American Society of Nephrology (ASN) kalkulator CKD-EPI ved bruk av kreatinin-ligning mens justering for kroppsoverflate for å estimere GFR. Dette er sentralisert for alle sentre og gjort av teamet i Texas Diabetes Institute. En kopi av EGFR -beregningen og resultatene vil bli inkludert i pasientens fil. Etter å ha fullført faste målingene, vil forsøkspersonene starte en 4 ukers løp i perioden de vil bli instruert om å fortsette sitt daglige insulinregime uendret med mindre annet er instruert av studieteamet. De vil også bli instruert om å fortsette sin måling av daglige glukosenivåer minst 4 ganger hver dag (før hvert måltid og ved sengetid) for å bestemme baselinehastigheten for hypoglykemi. Personer vil bli instruert om å fortsette med denne planen for måling av plasmaglukosenivåer til studiens slutt (uke 32), og å bringe resultatene av målingen ved hvert oppfølgingsbesøk.

I løpet av løpet i perioden vil pasientoverholdelse bli evaluert ved å undersøke deres dagbok om insulindoseinjeksjon og blodsukkernivå. Den daglige insulindosen i dagboken vil bli kontrast med den målte faste plasma -insulinkonsentrasjonen. Det skal bemerkes at de aller fleste pasienter vil bli rekruttert av etterforskerne fra T1DM -pasienter som er under deres omsorg i lang tid og deres samsvar med T1DM -behandling er godt kjent for etterforskere (se side 18 nedenfor).

Hjemmemålte blodsukkerverdier vil bli gjennomgått på slutten av uken en av løpet i perioden, personer med bevis for hypoglykemi eller som har FPG <120 mg/dL (målt med glukometer etter hurt Hjemmemålte plasmaglukosenivåer i uke 4. Siden det primære målet med den nåværende studien er å undersøke effekten av SGLT2-hemmer med og uten pioglitazon på HBA1c, vil ingen justering i insulindose bli gjort i rekkefølgen eller ved en periode på pricin og pogplizin i pasienter uten bevis for å påvirke. Nedgangen i HbA1c forårsaket av SGLT2 -hemmer og ikke for å øke risikoen for ketoacidose. Endringer i daglig insulindose vil være tillatt etter å ha startet dapagliflzoin-terapi for å unngå hypoglykemi (se algoritme nedenfor) og vil bli gjort basert på hjemmemålt plasmaglukosenivå og CGM-resultatene, og skjønn av etterforskeren. Siden tidligere studier (41) har vist at <20% reduksjon i daglig insulindose minimerer risikoen for ketoacidose. Endringen i insulindose ved hvert oppfølgingsbesøk vil være begrenset til <10% av den daglige dosen. Plasmaketonkonsentrasjon vil bli målt på dagen etter før du foretar ytterligere insulindosejustering om nødvendig. Denne planen for insulindosejustering minimerer reduksjonen i insulindosen til det minimum som kreves for å unngå hypoglykemi og minimerer risikoen for ketoacidose. Personer med bevis på hypoglykemi vil ikke få lov til å starte dapagliflozin -terapi før CGM bekrefter eliminering av hypoglykemiske episoder.

Pasienter hvis daglige insulindose krevde justering (på grunn av hypoglykemi) vil bli sett ukentlig under kjøringen i periode, og den daglige insulindosen vil bli justert for å sikre en FPG -konsentrasjon> 120 mg/dL ved 4 uker uten hypoglykemiske hendelser.

Kvalifiserte forsøkspersoner vil gå inn i løpet i perioden pumpeparametrene vil bli justert hos pasienter som opplever hypoglykemiske hendelser for å bli eliminert.

I løpet av løpet i periode vil fagene bli bedt om å fylle et spørreskjema som tar sikte på å undersøke tilfredsheten fra glukosehåndtering og virkningen av kombinasjonsbehandling med Pioglitazone pluss dapagliflozin på kvaliteten på glukosestyring (se spørreskjema nedenfor). Fagene vil bli bedt om å fylle ut spørreskjemaet for livskvalitet ved LAS Clinic-oppfølgingsbesøket.

Kvalifiserte personer uten bevis på hypoglykemi vil bli randomisert i to grupper å motta i 16 uker på en dobbeltblind måte Følgende: Gruppe 1 vil bli startet på dapagliflozin 10 mg per dag pluss 30 mg pioglitazon. Hvis godt tolerert, vil pioglitazon -dosen økes til 45 mg etter 2 uker. Emner i gruppe 2 vil motta matchende placebo.

Personer i begge grupper vil bli utstyrt med ketonmålere og vil bli bedt om å måle plasmaketonkonsentrasjonen hver morgen. Hvis plasmaketonkonsentrasjonen overstiger 1,0 mm, vil forsøkspersoner bli instruert om å kontakte studiens sykepleierkoordinator.

Oppfølgingsbesøk etter å ha startet terapi, vil det bli sett forsøkspersoner i klinikken (klinikkbesøket) hver fjerde uke. Telefonanrop (telefonbesøk) vil også bli gjort av studiesykepleieren annenhver uke eller etter behov. Under hvert oppfølgingsbesøk (telefon eller klinikk) vil kort medisinsk historie bli utført. Pasienter vil bli avhørt om deres sykehistorie og deres generelle helse siden siste oppfølgingsbesøk. De vil bli stilt åpne spørsmål om åpent spørsmål, f.eks. "Har du hatt noen helseproblemer siden forrige besøk". CGM -data og ketonnivåer vil bli gjennomgått og registrert av studiens sykepleierkoordinator. Hvis hypoglykemiske hendelser oppstår, endres endringer i pumpeparametrene (f.eks. Karbohydrater, glukosemål og aktiv insulintid) vil bli laget for å eliminere hypoglykemiske hendelser. Ellers vil det ikke gjøres noen justering i pumpeparametere under studien.

Under klinikkbesøket vil fysisk undersøkelse bli gjort, og kroppsvekt, blodtrykk og puls vil bli målt. Blodprøve vil bli trukket for måling av FPG-, keton-, glukagon- og FFA -konsentrasjoner, og HbA1c. Personer vil bli instruert om å opprettholde telefonkontakt med studiens sykepleierkoordinator og informere ham/henne om enhver hendelse av hypoglykemi, plutselig økning i plasmaglukosekonsentrasjon, eller en økning i plasmaketonkonsentrasjon> 1,0 mm, eller andre helsemessige problemer dersom de skulle oppstå.

Hypoglykemi vil bli definert som blodsukkernivå <70 mg/dL, eller hypoglykemiske symptomer som avtar etter inntak av karbohydrat og vil bli målt som tid under området. Alvorlig hypoglykemi vil bli definert som hypoglykemi som krever tredjeparts hjelp.

Forsøkspersonene vil bli utstyrt med penner av Degludec som sikkerhetskopi for bruk i tilfelle teknisk problem med pumpen og vil bli anbefalt å umiddelbart injisere en insulindose som tilsvarer deres basal insulinregime i tilfelle teknisk problem med pumpen og kontakte et av studieteamet umiddelbart for å teste pumpefunksjonen.

Håndtering av plasmaketonkonsentrasjoner Vi vil instruere pasienter på tidspunktet for startbehandling (dapagliflozin pluss pioglitazon eller placebo) for å øke væskeforbruket med 1 liter per dag for å kompensere for urinvannstap (gjennomsnitt på 400 ml) forårsaket av dapagliflozin. Pasienter vil også bli instruert om tegn og symptomer på diabetisk keto acidose (kvalme, magesmerter, rask pusting etc.).

Hvis plasmaketonkonsentrasjonen når som helst overstiger 1,0 mM, vil pasienter bli bedt om å umiddelbart kontakte studiesykepleierkoordinatoren. Mulig utfellende faktor for ketose vil bli undersøkt (f.eks. Akutt sykdom eller stress). Insulinpumpe vil bli testet for å utelukke pumpesvikt. Pasienter vil bli avhørt om kostholdet og insulininjeksjonene for å sikre at økningen i plasmaketonkonsentrasjon ikke skyldes manglende overholdelse av terapi eller på grunn av pumpe eller teknisk svikt.

Hvis utfellende faktor for ketose blir identifisert. Personer vil bli bedt om å holde terapi til den er løst, hvoretter den vil bli startet på nytt.

Hvis en utfellende faktor utelukkes og økningen i plasmaketonkonsentrasjon> 1,0 mm vedvarer i 3 påfølgende dager, eller plasmaketonkonsentrasjonen fortsetter å øke og overstige 1,5 mM, vil det bli betraktet som medikamentindusert ketose. Fagene vil være ublindet. Hvis ketosen skjedde i emnet som mottok dapagliflozin pluss pioglitazon, vil studien bli avsluttet. Insulindosen er eskalert til ketosen er løst. Imidlertid, hvis pasienten mottar placebo, vil åpent etikett Dapagliflozin pluss pioglitazon (45 mg) bli startet og videreført i 16 uker. Pasientene vil fortsette med den vanlige besøksplanen til slutten av studien.

Hvis en økning i plasmaketonkonsentrasjon forekommer hos personer som mottar åpent etikett dapagliflozin pluss pioglitazon, vil medikamentbehandlingen bli avsluttet, insulindosen eskalerer og studien blir avsluttet.

Primært utfall av studien: er endringen fra baseline til uke 16 i HBA1c.

Sekundære utfall inkluderer:

1. Endring fra baseline til uke 16 i plasmaketonkonsentrasjon
2. Endre fra baseline til uke 16 i tid innen rekkevidde, og tid over rekkevidde
3. Forekomst av hypoglykemi målt som tid under området
4. Endring fra baseline til uke 16 i beregning av kroppsvekt Prøvestørrelse Vi har drevet studien til å oppdage en reduksjon på 0,5 mM i HBA1c (som er klinisk meningsfull) fra uke 0 til uke 16. I tidligere studier var standardavviket for endringen i HbA1c 0,6%. Vi beregnet at 22 deltakere gir 90% kraft til å oppdage 0,5% reduksjon i behandlingsarmen sammenlignet med placebo ved alfa <0,05. For å sikre 22 kompletterere i hver arm, har vi satt prøvestørrelsen til 30 i hver gruppe.

Dataanalyse

Endringen med emner i HBA1c fra uke 0 til uke 16 i Pioglitazone pluss dapagliflozin-behandlede personer vil bli sammenlignet med personer som får placebo med toveis ANVOA. Denne kontrasten vil representere effekten av dapagliflozin pluss pioglitazon på HbA1c hos T1DM -pasienter i forhold til placebo. Blandede effekter Lineære modeller vil bli brukt til å kontrastere behandlingsgrupper med hensyn til alle de 5 gjentatte HBA1c -tiltakene mellom uke 0 og uke 16 når det gjelder tid og behandling (placebo, pioglitazon pluss dapagliflozin) og behandlingen etter tidsinteraksjon. Resultatene vil bli beskrevet med whiskered line plott av behandlingsgruppe. Effekten av pioglitazon pluss dapagliflozin i forhold til placebo i tid i rekkevidde, plasmaketon, glukagon og FFA -konsentrasjoner, og kroppsvekt vil bli adressert på samme måte.

Betydningen i forskjellen i forekomsten av bivirkninger med behandling (placebo, pioglitazon pluss dapagliflozin) vil bli vurdert med Fishers eksakte tester i sikkerhetspopulasjonen til pasienter som får minst en dose placebo eller pioglitazon pluss dapagliflozin. Alle effektanalyser vil bli utført hos randomiserte pasienter som får minst en dose placebo eller pioglitazon pluss dapagliflozin (den samme som sikkerhetspopulasjonen). Alle bivirkninger vil bli tabulert av behandlingsgruppen, foretrukket begrep, alvor (alvorlig, ikke alvorlig), alvorlighetsgrad (alvorlig, ikke alvorlig) og relatert til behandling (ikke relatert, muligens relatert, sannsynligvis relatert, relatert). Alle kjemikalier vil bli oppsummert av behandlingsgruppen, og besøk og endringer fra baseline. Gjennomsnittlig standardavvik, median, minimum og maksimum av kontinuerlig distribuerte utfall vil bli rapportert. Frekvenser og prosentandeler av kategoriske og binære utfall vil bli tabulert. Et konsortdiagram som beskriver antallet screenet, antall skjermfeil av grunn, antallet randomisert av behandlingsgruppe, og ved behandling antallet tapte oppfølging med fornuft av grunn, og antallet som fullfører studien per protokoll. Effektivitet vil bli vurdert i Per -protokollpopulasjonen av pasienter som fullfører studien per protokoll. Resultatene av intensjonen til behandling av effektivitet vil bli vurdert av primær betydning.

Forventede resultater

Vi forventer en betydelig reduksjon i HBA1c hos personer som mottar dapagliflozin pluss pioglitazon sammenlignet med placebo, og reduksjonen i HbA1c vil være assosiert med betydelig økning i TIR og reduksjon i tiden over rekkevidde uten en økning i tid under rekkevidde, demonstrere sikker reduksjon i HBA1c ved daploz -pi -pi -pi -pi -pi -pi -reduksjonen uten økt risiko. Hypoglykemi.

Vi forventer at reduksjonen i HbA1c hos personer som mottar dapagliflozin pluss pioglitazon vil være assosiert med en betydelig reduksjon i den daglige insulindosen som kreves. Det er viktig at til tross for reduksjonen i daglig insulindose, vil personer som mottar dapagliflozin pluss pioglitazon ikke oppleve noen signifikant økning i plasma FFA- eller ketonkonsentrasjoner, og understreket videre reduksjonen i HBA1c forårsaket av kombinasjonen av dapagliflifle -pluss pi -pi -piazonazonazone. Derfor vil resultatene fra denne studien etablere kombinasjonen av pioglitazon pluss dapagliflozin som en effektiv og sikker adjunktterapi for insulin hos T1DM -pasienter som får automatisk insulinlevering.