Kan tilsætning af pioglitazon til SGLT2 -inhibitor hos type 1 -diabetespatienter forstærker faldet i HbA1c og forhindrer stigningen i plasmaketonkoncentration?

Deltagere af insulinpumper Den midlertidige analyse af vores tidligere undersøgelse har vist, at kombinationen af ​​dapagliflozin plus pioglitazon forårsager robust fald i plasmaglukosekoncentrationen uden signifikant stigning i plasmaketonkoncentration hos individer med T1DM, der modtager flere insulininjektioner eller insulinpumpe. Selvom patienter, der modtager insulinbehandling med pumpe, har deltaget i undersøgelsen, har ingen insulin leveret i automatiseret pumpe (780 pumpe), som automatisk justerer hastigheden af ​​insulininfusion baseret på den målte plasmaglukosekoncentration. Selvom automatiserede insulinpumper kun er blevet introduceret til praksis sidste år, vinder de popularitet i pleje af T1DM -patienter over hele verden. Formålet med dette ændringsforslag er at demonstrere effektiviteten (fald i HbA1c) og sikkerhed (ingen signifikant stigning i plasmaketonkoncentration) af kombination af dapagliflozin plus pioglitazon hos T1DM -patienter, der modtager insulinterapi med automatiseret insulinpumpe.

1. Det primære mål med undersøgelsen er at undersøge faldet i HbA1c forårsaget af pioglitazon plus dapagliflozin versus placebo hos T1DM -patienter, der modtager automatiseret insulinlevering (780 pumpe).
2. Undersøgelsens sekundære mål er at undersøge virkningen af ​​pioglitazon plus dapagliflozin på plasmaketonkoncentration, tid i rækkevidde, kropsvægt og hastighed af hypoglykæmi.

Forskningsdesign:

Inkluderingskriterier:

1. Alder> 18 år
2. T1DM
3. Bortset fra diabetes skal forsøgspersoner være i godt generelt helbred som bestemt af fysisk undersøgelse, medicinsk historie, kem 20, CBC, TSH, urinalyse og EKG.
4. Fastende C-peptidkoncentration <0,7 ng/ml
5. Dårlig glykæmisk kontrol (HBA1C = 7,0-11,0%)
6. Behandling med flere daglige insulininjektioner (basal plus prandial) eller insulinpumpe
7. Samlet daglig insulindosis ≥0,6 u/kg pr. Dag
8. Stabil insulindosis (± 4 enheder) i de foregående tre måneder.
9. EGFR≥60 ml/min.
10. Vægtstabil over de foregående 3 måneder (± 3 pund), og som ikke deltager i et alt for tungt træningsprogram

Ekskluderingskriterier

1. T2DM
2. Daglig insulindosis <0,6 u/kg pr. Dag
3. Fastende C-peptid> 0,7 ng/ml
4. Hba1c <7,0% eller> 11,0%
5. EGFR <60 ml/min
6. Hæmaturi i urinanalyse
7. Graviditet, amning, positiv graviditetstest eller planlægning af at blive gravid i det følgende år. Kvinder af børnebærende potentiale vil blive anmodet om at bruge mindst to barriere-metoder, før de blev tilmeldt undersøgelsen.
8. Major organsystemsygdom, der inkluderer: (i) malignitet eller malignitetshistorie inklusive blærekræft; (ii) kongestiv hjertesvigt eller historie med koronar hjertesygdom eller enhver anden hjertesygdom; (iii) kronisk leversygdom eller LFT> 3 gange det øverste normale niveau; (iv) historie med alkohol- eller stofmisbrug; (v) historie om kronisk lungesygdom (f.eks. KOLS, astma); (vi) Historie om reumatisk sygdom; (vii) Historie om kronisk pancreatitis eller bugspytkirtelkirurgi; (viii) Historie om CVA eller TIA (IX) planlagt operation under undersøgelsen; (x) Historie om HIV -infektion eller anden immunkompromitteret sygdom; og historie om organtransplantation; (xi) Patienter, der tager medicin, bortset fra insulin, kendt for at påvirke glukosemetabolismen, fx prednison.
9. Bevis for proliferativ diabetisk retinopati
10. Patienter, der er indskrevet i et tungt træningsprogram
11. Patienter på ketogen diæt
12. Historie om hospitalisering for DKA, hypoglykæmi eller ukontrolleret hyperglykæmi i den foregående 6 måneder.
13. Tilstedeværelse af symptomer på dårlig glykæmisk kontrol, f.eks. polydipsia eller polyurea
14. Historie om overfølsomhed over for dapagliflozin eller pioglitazon

Patienter vil blive screenet som følger:

1. Screening: Patienter vil blive screenet med medicinsk historie og fysisk undersøgelse. Blod vil blive trukket til CBC, Chem 20, lipidprofil, TSH, fastende insulin, C-peptid, ketoner, graviditetstest og urinanalyse. Alle målinger udføres om morgenen efter 10-12 timer natten over hurtigt.
2. Kørt i periode (uge 1-4) Efter bestemmelse af støtteberettigelse vil forsøgspersoner modtage fastende måling af: plasmaglukose, insulin, c-peptid, glucagon, GLP-1, GIP, HBA1c, FFA, ketoner, laktat, probnp, CBC, blodkemistrier, lipidprofil, eryhropoietin, skabelse CA, urinkreatinin til mikroalbuminforhold og urinkreatinin og glukoseforhold. EGFR beregnes ved hjælp af National Kidney Foundation (NKF) og American Society of Nephrology (ASN) Calculator CKD-EPI ved hjælp af Creatinine-ligning, mens den justeres for kropsoverflade til at estimere GFR. Dette er centraliseret for alle centre og udført af teamet i Texas Diabetes Institute. En kopi af EGFR -beregningen og resultaterne vil blive inkluderet i patienter -filen. Efter at have afsluttet fastende målinger, starter emner et 4 ugers løb i periode, hvor de vil blive bedt om at fortsætte deres daglige insulinregime uændret, medmindre andet blev instrueret af studieteamet. De vil også blive bedt om at fortsætte deres måling af daglige glukoseniveauer mindst 4 gange hver dag (før hvert måltid og ved sengetid) for at bestemme baselinehastigheden for hypoglykæmi. Personer vil blive bedt om at fortsætte med denne plan for hjemmemåling af plasmaglukoseniveauer indtil studiets afslutning (uge 32) og bringe resultaterne af målingen ved hvert opfølgningsbesøg.

I løbet af løbet i periode evalueres patientens overholdelse ved at undersøge deres dagbog med insulindosisinjektion og blodsukkerniveau. Den daglige insulindosis i dagbogen vil blive kontrasteret med den målte fastende plasmasinsulinkoncentration. Det skal bemærkes, at langt de fleste patienter vil blive rekrutteret af efterforskerne fra T1DM -patienter, der er under deres pleje i lang tid, og deres overholdelse af T1DM -behandling er velkendt for efterforskere (se side 18 nedenfor).

Hjemmålede blodsukkerværdier vil blive gennemgået i slutningen af ​​ugen et af løbet i periode, personer med bevis for hypoglykæmi eller som har FPG <120 mg/dL (målt med glucometer efter natten over) vil have deres daglige insulin dosis justeret i henhold til algoritmen nedenfor (basal insulinjustering) til at nå et mål om en gennemsnitlig fpg> 120 mg/dL som mål med glucementer i i afmonteret i i af Hjemmålede plasmaglukoseniveauer i løbet af uge 4. Fald i Hba1c forårsaget af SGLT2 -hæmmer og ikke for at øge risikoen for ketoacidose. Ændringer i daglig insulindosis vil være tilladt efter start af Dapagliflzoin-terapi for at undgå hypoglykæmi (se algoritme nedenfor) og vil blive foretaget baseret på de hjemmålede plasmaglukoseniveauer og CGM-resultaterne og efterforskernes skøn. Siden tidligere undersøgelser (41) har vist, at <20% fald i daglig insulindosis minimerer risikoen for ketoacidose. Ændringen i insulindosis ved hvert opfølgningsbesøg vil være begrænset til <10% af den daglige dosis. Plasmaketonkoncentration måles den følgende dag, før de foretager yderligere insulindosisjustering om nødvendigt. Denne plan for insulindosisjustering minimerer reduktionen i insulindosis til det krævede minimum for at undgå hypoglykæmi og minimerer risikoen for ketoacidose. Personer med bevis for hypoglykæmi vil ikke have lov til at starte dapagliflozinbehandling, før CGM bekræfter eliminering af hypoglykæmiske episoder.

Patienter, hvis daglige insulindosis krævede justering (på grund af hypoglykæmi) vil blive set ugentligt i løbet i perioden, og den daglige insulindosis vil blive justeret for at sikre en FPG -koncentration> 120 mg/dL ved 4 uger uden hypoglykæmiske begivenheder.

Kvalificerede forsøgspersoner kommer ind i løbet i den periode, hvor pumpeparametrene vil blive justeret hos patienter, der oplever hypoglykæmiske begivenheder for at blive fjernet.

I løbet af løbetid vil emner blive bedt om at udfylde et spørgeskema, der sigter mod at undersøge tilfredsheden fra glukosestyring og virkningen af ​​kombinationsterapi med pioglitazon plus dapagliflozin på kvaliteten af ​​glukosestyring (se spørgeskema nedenfor). Motiver vil blive bedt om at udfylde livskvalitetsspørgeskemaet ved LAS-klinikopfølgningsbesøget.

Kvalificerede forsøgspersoner uden bevis for hypoglykæmi vil blive randomiseret i to grupper, der skal modtages i 16 uger på en dobbeltblind måde følgende: gruppe 1 vil blive startet på dapagliflozin 10 mg pr. Dag plus 30 mg pioglitazon. Hvis det er godt tolereret, øges pioglitazondosis til 45 mg efter 2 uger. Emner i gruppe 2 modtager matchende placebo.

Personer i begge grupper vil blive forsynet med ketonmålere og vil blive bedt om at måle deres plasmaketonkoncentration hver morgen. Hvis plasmaketonkoncentrationen overstiger 1,0 mM, vil forsøgspersoner blive instrueret om at kontakte studieplejerskoordinatoren.

Opfølgningsbesøg Efter startterapi ses forsøgspersoner i klinikken (klinikbesøg) hver 4. uge. Telefonopkald (telefonbesøg) vil også blive udført af undersøgelsessygeplejersken hver 2. uge eller efter behov. Under hvert opfølgningsbesøg (telefon eller klinik) udføres kort medicinsk historie. Patienter vil blive stillet spørgsmålstegn ved deres medicinske historie og deres generelle helbred siden sidste opfølgende besøg. De vil blive stillet åbne spørgsmål, f.eks. "Har du haft nogen sundhedsmæssige problemer siden det sidste besøg". CGM -data og ketonniveauer vil blive gennemgået og registreret af undersøgelsesplejerskoordinatoren. Hvis hypoglykæmiske begivenheder forekommer, ændres der ændringer i pumpeparametrene (f.eks. Kulhydratforhold, glukosemål og aktiv insulintid) vil blive lavet for at eliminere hypoglykæmiske begivenheder. Ellers udføres ingen justering i pumpeparametre under undersøgelsen.

Under klinikbesøget vil der blive foretaget fysisk undersøgelse, og kropsvægt måles blodtryk og puls. Blodprøve vil blive trukket til måling af FPG, keton, glucagon og FFA -koncentrationer og HbA1c. Personer vil blive instrueret om at opretholde telefonkontakt med undersøgelseskoordinatoren og informere ham/hende om enhver begivenhed om hypoglykæmi, pludselig stigning i plasmaglukosekoncentration eller en stigning i plasmaketonkoncentration> 1,0 mM, eller andre sundhedsrelaterede problemer, hvis de forekommer.

Hypoglykæmi vil blive defineret som blodsukkerniveau <70 mg/dL eller hypoglykæmiske symptomer, der falder efter indtagelse af kulhydrat og vil blive målt som tid under rækkevidde. Alvorlig hypoglykæmi vil blive defineret som hypoglykæmi, der kræver tredjepartsbistand.

Motiver vil blive forsynet med kuglepenne af Degludec som en sikkerhedskopi til brug i tilfælde af teknisk problem med pumpen og vil blive bedt om straks at injicere en insulindosis, der er lig med deres basale insulinregime i tilfælde af teknisk problem med pumpen og kontakte et af studieholdet straks for at teste pumpefunktionen.

Håndtering af plasmaketonkoncentrationer Vi instruerer patienter på tidspunktet for startterapi (dapagliflozin plus pioglitazon eller placebo) til at øge væskeforbruget med 1 liter pr. Dag for at kompensere for urinvandstab (gennemsnit på 400 ml) forårsaget af dapagliflozin. Patienter vil også blive instrueret om tegn og symptomer på diabetisk keto -acidose (kvalme, mavesmerter, hurtig vejrtrækning osv.).

Hvis plasma -ketonkoncentrationen på et hvilket som helst tidspunkt overstiger 1,0 mM, vil patienterne blive bedt om straks at kontakte studieskoordinatoren. Mulig udfældende faktor for ketose vil blive undersøgt (f.eks. Akut sygdom eller stress). Insulinpumpe testes for at udelukke pumpesvigt. Patienter vil blive stillet spørgsmålstegn ved deres diæt og insulininjektioner for at sikre, at stigningen i plasmaketonkoncentration ikke skyldes manglende overholdelse af terapi eller på grund af pumpe eller teknisk svigt.

Hvis udfældende faktor for ketose identificeres. Motiver vil blive bedt om at holde terapi, indtil den er løst, hvorefter den genstartes.

Hvis en præcipiterende faktor udelukkes, og stigningen i plasmaketonkoncentration> 1,0 mM vedvarer i 3 på hinanden følgende dage, eller plasmaketonkoncentrationen fortsætter med at hæve og overstige 1,5 mM, betragtes det som lægemiddelinduceret ketose. Emner vil være ublindede. Hvis ketosen forekom i emne, der modtog dapagliflozin plus pioglitazon, afsluttes undersøgelsen. Insulindosis eskaleres, indtil ketosen er løst. Men hvis patienten modtager placebo, vil Open Label Dapagliflozin plus pioglitazon (45 mg) blive startet og fortsat i 16 uger. Patienter fortsætter med den almindelige besøgsplan indtil studiets afslutning.

Hvis en stigning i plasmaketonkoncentration forekommer hos personer, der modtager åbent etiket dapagliflozin plus pioglitazon, vil lægemiddelterapien blive afbrudt, insulindosis eskaleres, og undersøgelsen afsluttes.

Primært resultat af undersøgelsen: er ændringen fra baseline til uge 16 i HBA1C.

Sekundære resultater inkluderer:

1. Skift fra baseline til uge 16 i plasmaketonkoncentration
2. Skift fra baseline til uge 16 i tid inden for rækkevidde og tid over rækkevidde
3. Forekomst af hypoglykæmi målt som tid nedenfor rækkevidde
4. Ændring fra baseline til uge 16 i beregning af kropsvægt Prøvestørrelse Vi har drevet undersøgelsen til at detektere en 0,5 mm reduktion i HBA1C (som er klinisk meningsfuld) fra uge 0 til uge 16. I tidligere undersøgelser var standardafvigelsen for ændringen i HBA1C 0,6%. Vi beregnet, at 22 deltagere giver 90% strøm til at detektere 0,5% reduktion i behandlingsarmen sammenlignet med placebo ved alfa <0,05. For at sikre 22 komplette i hver arm har vi indstillet prøvestørrelsen til 30 i hver gruppe.

Dataanalyse

Ændringen med emnet i HbA1c fra uge 0 til uge 16 i pioglitazon plus dapagliflozin-behandlede forsøgspersoner vil blive sammenlignet med forsøgspersoner, der modtager placebo med tovejs Anvoa. Denne kontrast repræsenterer virkningen af ​​dapagliflozin plus pioglitazon på HbA1c hos T1DM -patienter i forhold til placebo. Lineære modeller med blandede effekter vil blive brugt til at kontrastere behandlingsgrupper med hensyn til alle 5 gentagne HBA1C -mål mellem uge 0 og uge 16 med hensyn til tid og behandling (placebo, pioglitazon plus dapagliflozin) og behandlingen ved tidsinteraktion. Resultaterne vil blive beskrevet med whiskered linjeplotter efter behandlingsgruppe. Effekten af ​​pioglitazon plus dapagliflozin i forhold til placebo til tiden inden for rækkevidde, plasmaketon, glukagon og FFA -koncentrationer og kropsvægt vil blive behandlet på lignende måde.

Betydningen i forskellen i forekomsten af ​​bivirkninger med behandling (placebo, pioglitazon plus dapagliflozin) vurderes med Fishers nøjagtige tests i sikkerhedspopulationen hos patienter, der modtager mindst en dosis placebo eller pioglitazon plus dapagliflozin. Alle effektivitetsanalyser vil blive udført hos randomiserede patienter, der modtager mindst en dosis placebo eller pioglitazon plus dapagliflozin (det samme som sikkerhedspopulationen). Alle bivirkninger vil blive tabuleret af behandlingsgruppen, foretrukket udtryk, alvor (alvorlig, ikke alvorlig), sværhedsgrad (alvorlig, ikke alvorlig) og relateret til behandling (ikke relateret, muligvis relateret, sandsynligvis relateret, relateret). Alle kemisterer opsummeres af behandlingsgruppen og besøger og ændres fra baseline. Den gennemsnitlige, standardafvigelse, median, minimum og maksimum af kontinuerligt distribuerede resultater vil blive rapporteret. Frekvenser og procenter af kategoriske og binære resultater vil blive tabuleret. Et konsortdiagram, der beskriver antallet screenet, antallet af skærmfejl efter grund, antallet randomiseret efter behandlingsgruppe og ved behandling antallet af mistede opfølgning med fornuft og antallet, der afslutter undersøgelsen pr. Protokol. Effektivitet vurderes i pr. Protokolpopulation af patienter, der afslutter undersøgelsen pr. Protokol. Resultaterne af intentionen til behandling af effektiviteten vil blive betragtet som af primær betydning.

Forventede resultater

Vi forventer et signifikant fald i HbA1c hos personer, der modtager dapagliflozin plus pioglitazon sammenlignet med placebo, og faldet i HBA1c vil være forbundet med signifikant stigning i tir og fald i tidsstidspunktet uden stigning i tid under rækkevidde, hvilket demonstrerer den sikre reduktion i HbA1c med dapagliflozin plus pioglitazon uden øget risiko for risiko for hypogly.

Vi forventer, at faldet i Hba1c hos personer, der modtager dapagliflozin plus pioglitazon, vil være forbundet med et signifikant fald i den daglige insulindosis, der kræves. På trods af faldet i daglig insulindosis er det vigtigt, at forsøgspersoner, der modtager dapagliflozin plus pioglitazon, ikke oplever nogen signifikant stigning i plasma -FFA- eller ketonkoncentrationer, hvilket yderligere understreger sikkerheden for fald i HbA1C forårsaget af kombinationen af ​​dapagliflozin plus pioglitazone i T1DM -patienter, der modtog automatiseret insulinafgivelse. Derfor vil resultaterne af den nuværende undersøgelse etablere kombinationen af ​​pioglitazon plus dapagliflozin som en effektiv og sikker supplerende terapi til insulin hos T1DM -patienter, der får automatisk insulinafgivelse.