A pioglitazon hozzáadása az SGLT2 inhibitorhoz az 1. típusú diabéteszes betegeknél amplifikálhatja a HbA1c csökkenését és megakadályozhatja a plazma ketonkoncentrációjának növekedését?

Az inzulinpumpák résztvevői A korábbi tanulmányunk ideiglenes elemzése kimutatta, hogy a dapagliflozin és a pioglitazon kombinációja a plazma glükózkoncentrációjának robusztus csökkenését okozza anélkül, hogy a plazma -ketonkoncentráció szignifikáns növekedése lenne a T1DM -rel, amely több inzulin -injekciót vagy inzulinszivattyút kap. Noha a pumpával inzulinterápiát kapó betegek részt vettek a vizsgálatban, egyikük sem szállította az automatizált szivattyúban (780 szivattyú) inzulint, amely automatikusan beállítja az inzulin infúzió sebességét a mért plazma glükózkoncentráció alapján. Noha az automatizált inzulinszivattyúkat csak tavaly vezették be a gyakorlatba, egyre népszerűbbek a T1DM betegek gondozásában világszerte. Ennek a módosításnak a célja a dapagliflozin plusz pioglitazon kombinációjának hatékonyságának (a HbA1c csökkenésének) és a biztonság (a plazma ketonkoncentrációjának nem növekedése) történő bemutatása az automatizált inzulinszivattyúval inzulinterápiát kapó T1DM -ben szenvedő betegekben.

1. A vizsgálat elsődleges célja a pioglitazon és a dapagliflozin által okozott HbA1c csökkenésének vizsgálata a placebóval szemben a T1DM -ben szenvedő betegeknél, akik automatizált inzulinszállítást kapnak (780 szivattyú).
2. A tanulmány másodlagos célkitűzései a pioglitazon és a dapagliflozin hatása a plazma ketonkoncentrációra, a tartományban, a testtömegben és a hypoglycemia sebességére.

Kutatási terv:

Befogadási kritériumok:

1. Életkor> 18 év
2. T1DM
3. A cukorbetegség kivételével az alanyoknak jó általános egészségi állapotban kell lenniük, a fizikai vizsga, a kórtörténet, a CHEM 20, a CBC, a TSH, a vizeletvizsgálat és az EKG meghatározása szerint.
4. Az éhgyomri C-peptid koncentráció <0,7 ng/ml
5. Rossz glikémiás kontroll (HbA1c = 7,0-11,0%)
6. Kezelés több napi inzulin injekcióval (bazális plusz prandialis) vagy inzulinpumpa
7. A teljes napi inzulin dózis ≥0,6 U/kg naponta
8. Stabil inzulin dózis (± 4 egység) az előző három hónapban.
9. EGFR ≥60 ml/perc.
10. Súly stabil az előző 3 hónapban (± 3 font), és akik nem vesznek részt egy túl nehéz gyakorlati programban

Kizárási kritériumok

1. T2DM
2. Napi inzulin -adag <0,6 U/kg naponta
3. A böjt C-peptid> 0,7 ng/ml
4. Hba1c <7,0% vagy> 11,0%
5. EGFR <60 ml/perc
6. Hematuria a vizelet -elemzésben
7. Terhesség, szoptató, pozitív terhességi teszt vagy terhesség tervezése a következő évben. A gyermekhordozó potenciállal rendelkező nőket legalább két gát módszert kérni kell, mielőtt a vizsgálatba beiratkoznak.
8. Fő szervrendszer -betegség, amely magában foglalja: (i) rosszindulatú daganatok vagy malignitás története, beleértve a hólyagrákot; (ii) pangásos szívelégtelenség vagy koszorúér -betegség vagy bármely más szívbetegség története; (iii) krónikus májbetegség vagy LFT> a felső normál szint 3 -szoros; (iv) alkohol- vagy kábítószer -visszaélés története; (v) krónikus tüdőbetegség története (például COPD, asztma); vi. reumás betegség kórtörténete; (vii) krónikus pancreatitis vagy hasnyálmirigy műtét története; viii. A CVA vagy a TIA (IX) műtét története a vizsgálat során; x) a HIV -fertőzés vagy más immun kompromittált betegség kórtörténete; és a szervátültetés története; (xi) Azok a betegek, akik gyógyszereket szednek, kivéve az inzulint, ismertek, hogy befolyásolják a glükóz -anyagcserét, például a prednizonot.
9. A proliferációs diabéteszes retinopathia bizonyítéka
10. A betegek nehéz gyakorlati programba beiratkoztak
11. Ketogén étrendben szenvedő betegek
12. A kórházi ápolás története a DKA, hypoglykaemia vagy ellenőrizetlen hiperglikémia esetén az előző 6 hónapban.
13. A gyenge glikémiás kontroll tüneteinek jelenléte, pl. Polydipsia vagy poliurea
14. A dapagliflozin vagy a pioglitazon túlérzékenységének története

A betegeket a következőképpen szűrjük:

1. Szűrés: A betegeket kórtörténettel és fizikai vizsgálatmal szűrjük. A CBC, a Chem 20, a Lipid Profil, a TSH, az éhgyomri inzulin, a C-peptid, a ketonok, a terhességi teszt és a vizelet analízishez vért. Az összes mérést reggel 10-12 órán át egy éjszakán át gyors reggelenként végezzük.
2. Futás az időszakban (1-4. Hét) A jogosultság meghatározása után az alanyok böjtmérést kapnak: plazma glükóz, inzulin, c-peptid, glükagon, GLP-1, GIP, HbA1c, FFA, ketonok, laktát, probnp, CBC, vérkémiai, lipidprofil, ph, ph, phco, phco, phco, phco, phco, phco, phco, phco, phco, phco, phco, phco, phco, phco, phco, phco. húgyúti kreatinin -mikroalbumin arány és a húgykreatinin és glükóz arány. Az EGFR-t a Nemzeti Vese Foundation (NKF) és az Amerikai Nephrológiai Társaság (ASN) számológép CKD-EPI felhasználásával kell kiszámítani, kreatinin-egyenlet felhasználásával, miközben a testfelülethez igazítva a GFR becslésére. Ez az összes központ számára központosított, és a Texas Cukorbetegség Intézetében a csapat végzi. Az EGFR számításának másolatát és az eredményeket a betegek fájljában szerepelnek. A böjtmérések befejezése után az alanyok egy 4 hetes futást indítanak, amelynek során utasítják őket, hogy változtassák meg napi inzulinrendszerüket, kivéve, ha a tanulmányi csoport másként utasítja. Arra is utasítják őket, hogy folytassák a napi glükózszintek mérését napi legalább négyszer (minden étkezés előtt és ágyban), hogy meghatározzák a hypoglykaemia kiindulási sebességét. Az alanyokat arra utasítják, hogy folytassák a plazma glükózszint otthoni mérésének ezen ütemtervét a vizsgálat végéig (32. hét), és hogy az egyes követési látogatások során a mérés eredményeit hozzák.

Az időszakban futó futás során a betegek betartását az inzulin dózis -injekciójának és a vércukorszintjének naplójának megvizsgálásával kell megvizsgálni. A napló napi inzulin -adagja ellentétben áll a mért böjt plazma inzulin koncentrációjával. Meg kell jegyezni, hogy a betegek túlnyomó többségét a T1DM betegek kutatói toborozzák, akik hosszú ideig gondoskodnak a gondozásuk alatt, és a T1DM kezelésnek való megfelelésük jól ismert (lásd az alábbi 18. oldalt).

Az otthoni mérésű vércukorszintet a hét végén áttekintik a futás első szakaszában, a hypoglykaemia bizonyítékával vagy az FPG <120 mg/dL-vel (glükométerrel mérve egy éjszakán át), hogy az alsó algoritmus szerint (bazális inzulin beállítással) egy átlagos fpg> 120 Mg/dl-t beállítva beállítva, hogy elérjék egy cél elérését. Házi mért plazma glükózszint a 4. héten. Mivel a jelen vizsgálat elsődleges célja az SGLT2-inhibitor hatékonyságának vizsgálata pioglitazonnal és anélkül a HbA1c-en, az inzulin dózisban történő beállítás nem történik a dapagliflozin elindításakor, és nem befolyásolják a hipoglikémia bizonyítékait, és nem kell beállítani a hipoglikémia bizonyítékait, és nem befolyásolják a hipoglikémia bizonyítékait, és nem igazolják a hipoglikémia bizonyítékait, és nem igazolják a hipoglikémia bizonyítékait, és nem igazolják. Az SGLT2 inhibitor által okozott HbA1C -ben, és nem növeli a ketoacidózis kockázatát. A dapagliflzoin-kezelés megkezdése után a napi inzulin-dózisban bekövetkezett változások megengedhetők a hypoglykaemia elkerülése érdekében (lásd az alábbi algoritmust), és a házmérett plazma glükózszint és a CGM eredmények, valamint a vizsgáló mérlegelése alapján készülnek. Mivel a korábbi vizsgálatok (41) kimutatták, hogy a napi inzulin dózisának <20% -os csökkenése minimalizálja a ketoacidosis kockázatát. Az inzulin dózisának változása minden követő látogatáskor a napi dózis 10% -ára korlátozódik. A plazma keton koncentrációját másnap mérjük, mielőtt szükség esetén további inzulin -adag beállítást végezne. Az inzulin dózisának beállításának ez a terve minimalizálja az inzulin dózisának csökkentését a hypoglykaemia elkerülése érdekében, és minimalizálja a ketoacidózis kockázatát. A hypoglykaemia bizonyítékával rendelkező alanyok nem engedik meg, hogy elindítsák a dapagliflozin -terápiát, mielőtt a CGM megerősíti a hipoglikémiás epizódok eliminációját.

Azok a betegek, akiknek a napi inzulin -adagot (a hypoglykaemia miatt) kiigazításra szorultak, hetente fognak megfigyelni a futás során, és a napi inzulin dózist beállítják, hogy biztosítsák a 120 mg/dL -nél nagyobb FPG -koncentrációt 4 héten, hipoglikémiás események nélkül.

A támogatható alanyok belépnek a szivattyú paramétereinek beállítására olyan időszakban, amikor a szivattyú paramétereit hipoglikémiás eseményeket tapasztalják meg, hogy kiküszöböljék.

A periódusban végzett futás során az alanyokat felkérik, hogy töltsenek ki egy kérdőív célját, hogy megvizsgálják a glükózkezelés elégedettségét és a pioglitazonnal végzett kombinált kezelés hatását, valamint a dapagliflozinnal a glükózkezelés minőségére (lásd az alábbi kérdőívet). Az alanyokat felkérjük, hogy töltsék ki az életminőség kérdőívet a LAS Clinic nyomon követési látogatásán.

A hipoglikémia bizonyítéka nélkül támogatható alanyok két csoportba randomizálódnak, hogy 16 hétig kettős vak módon kapjanak. Az 1. csoportot napi 10 mg dapagliflozinon, plusz 30 mg pioglitazonon kell elindítani. Ha jól tolerálják, akkor a pioglitazon adagot 2 hét után 45 mg -ra növelik. A 2. csoportban szereplő alanyok megfelelő placebót kapnak.

Mindkét csoport alanyait ketonmérőkkel kell ellátni, és felkérik, hogy minden reggel mérje meg plazma -ketonkoncentrációjukat. Ha a plazma -ketonkoncentráció meghaladja az 1,0 mm -t, akkor az alanyokat arra utasítják, hogy vegye fel a kapcsolatot a vizsgálati ápoló koordinátorával.

A terápia megkezdése utáni nyomon követési látogatások az alanyokat a klinikán (klinika látogatása) látják el 4 hetente. A telefonhívásokat (telefonos látogatásokat) a tanulmányi ápoló is hetente vagy szükség szerint végzi. Minden követő látogatás (telefon vagy klinika) során rövid kórtörténetet fognak végezni. A betegeket megkérdőjelezik kórtörténetükről és általános egészségükről a legutóbbi nyomon követési látogatás óta. Nyitott végű kérdéseket tesznek fel, pl. "Volt -e valamilyen egészségügyi problémája az utolsó látogatás óta". A CGM adatokat és a ketonszinteket a tanulmány ápoló koordinátora felülvizsgálja és rögzíti. Ha hipoglikémiás események fordulnak elő, akkor a szivattyú paramétereinek megváltozása (pl. A szénhidrát -arány, a glükózcél és az aktív inzulinidő) a hypoglycémiás események kiküszöbölésére szolgál. Ellenkező esetben a szivattyú paramétereiben a vizsgálat során nem történik beállítás.

A klinikai látogatás során fizikai vizsgálatot végeznek, és a testtömeg, a vérnyomást és az impulzust mérik. Vérmintát húzunk az FPG, a keton, a glükagon és az FFA koncentrációk, valamint a HbA1c mérésére. Az alanyokat arra utasítják, hogy tartsák fenn a telefonos kapcsolatot a tanulmány ápolói koordinátorával, és tájékoztassák őt a hipoglikémia bármilyen eseményéről, a plazma glükózkoncentrációjának hirtelen növekedéséről vagy a plazma ketonkoncentrációjának növekedésének növekedéséről, vagy más egészséggel kapcsolatos kérdésekről, ha azok felmerülnek.

A hipoglikémiát úgy definiálják, mint a vércukorszint <70 mg/dL szintet, vagy olyan hipoglikémiás tünetek, amelyek a szénhidrát lenyelése után elmúlnak, és a tartomány alatti idő szerint mérik. A súlyos hypoglykaemiát hipoglikémiaként kell meghatározni, amely harmadik fél segítségét igényli.

Az alanyokat a degludec tollakkal kell ellátni, mint a szivattyú műszaki problémáinak felhasználásának biztonsági másolatát, és azt javasoljuk, hogy azonnal injekciós inzulin -adagot injektáljanak a szivattyúval kapcsolatos műszaki problémák esetén, és azonnal vegye fel a kapcsolatot a szivattyú funkciójával.

A plazma -ketonkoncentrációk kezelése a kezelés indításakor (dapagliflozin plusz pioglitazon vagy placebo) arra utasítjuk a betegeket, hogy naponta 1 literrel növeljék a folyadékfogyasztást, hogy kompenzálják a húgyúti vízvesztést (átlagosan 400 ml), amelyet a dapagliflozin okozott. A betegeket a diabéteszes keto acidózis (hányinger, hasi fájdalom, gyors légzés stb.) Jelentésekről és tüneteiről is oktatják.

Ha a plazma -ketonkoncentráció bármikor meghaladja az 1,0 mm -t, akkor a betegeket arra utasítják, hogy azonnal vegye fel a kapcsolatot a vizsgálati ápoló koordinátorával. Megvizsgáljuk a ketózis lehetséges kicsapódó tényezőjét (például akut betegség vagy stressz). Az inzulinszivattyút megvizsgáljuk, hogy kizárja a szivattyú meghibásodását. A betegeket megkérdőjelezik az étrendjükről és az inzulin-injekciókról, hogy megbizonyosodjanak arról, hogy a plazma-keton koncentráció növekedése nem a terápia be nem tartása, vagy a szivattyú vagy a műszaki kudarc miatt következik be.

Ha a ketózis kicsapó tényezőjét azonosítják. Az alanyokat felkérjük, hogy tartsák a terápiát, amíg meg nem oldják meg, azután újraindítják.

Ha kizárt egy csapadék tényező, és a plazma -ketonkoncentráció növekedése> 1,0 mm fennmarad 3 egymást követő napon, vagy a plazma -ketonkoncentráció továbbra is növekszik és meghaladja az 1,5 mm -t, akkor a gyógyszer által kiváltott ketózisnak tekinthető. Az alanyok nem lesznek vakok. Ha a ketózis dapagliflozin plusz pioglitazont kapó alanyban fordult elő, akkor a vizsgálat megszűnik. Az inzulin dózisát addig növelik, amíg a ketózis fel nem oldódik. Ha azonban a beteg placebót kap, akkor a Dapagliflozin Plus Pioglitazone (45 mg) nyitott címkéjét elindítják és 16 hétig folytatják. A betegek folytatják a rendszeres látogatási ütemtervet a vizsgálat végéig.

Ha a plazma -ketonkoncentráció növekedése előfordul a nyitott címkével rendelkező Dapagliflozin plusz pioglitazont kapó alanyokban, akkor a gyógyszeres terápiát abbahagyják, az inzulin dózisát eszkalálják és a vizsgálatot megszüntetik.

A tanulmány elsődleges eredménye: a HbA1C -ben a kiindulási értékről a 16. hétre való változás.

A másodlagos eredmények a következők:

1. Váltás az alapvonalról a 16. hétre a plazma -ketonkoncentrációban
2. Váltás az alapvonalról a 16. hétre az időben, és a tartomány feletti idő
3. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a tartomány alatti idő szerint mérve
4. Váltás az alapvonalról a 16. hétre a testtömeg -minta méretének kiszámításában. A vizsgálatot a HbA1c (ami klinikailag értelmes) 0,5 mm -es csökkentés kimutatására hajtottuk végre a 0. hétről a 16. hétre. A korábbi vizsgálatokban a HbA1c változásának szórása 0,6%volt. Kiszámítottuk, hogy 22 résztvevő 90% -os energiát biztosít a kezelési kar 0,5% -os csökkenésének észlelésére, mint a placebo, az alfa -értéknél <0,05. Annak biztosítása érdekében, hogy az egyes karok 22 befejezője legyen, a minta méretét 30 -ra állítottuk minden csoportban.

Adatelemzés

A HbA1C-ben a pioglitazonban és a dapagliflozinnal kezelt alanyoknál a HbA1C-ről a 0. héten a 16. héten történő változását összehasonlítják a placebót kapó alanyokkal, kétirányú ANVOA-val. Ez a kontraszt a dapagliflozin és a pioglitazon hatását képviseli a HbA1c -re a placebohoz viszonyítva T1DM betegekben. Vegyes effektusok lineáris modelleket fognak használni a kezelési csoportok kontrasztcsoportjaihoz, tekintettel a 0. és a 16. hét közötti 5 ismételt HbA1c méréssel kapcsolatban az idő és a kezelés szempontjából (placebo, pioglitazon és dapagliflozin) és az időbeli interakció általi kezelés szempontjából. Az eredményeket a kezelőcsoport általi piszkált vonal parcellákkal írják le. A pioglitazon plusz dapagliflozin hatását a placebóhoz viszonyítva az időben, a plazma -keton, a glükagon és az FFA koncentrációban, valamint a testtömeg hasonlóan kezeljük.

A kezeléssel (placebo, pioglitazon plusz dapagliflozin) a kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események megjelenésének szignifikanciájában a Fisher pontos tesztjeivel értékelni fogják azokat a betegek biztonsági populációját, akik legalább egy adag placebo vagy pioglitazone plusz dapagliflozin -t kapnak. Az összes hatékonysági elemzést randomizált betegekben végezzük, akik legalább egy adag placebót vagy pioglitazont és dapagliflozint kapnak (ugyanúgy, mint a biztonsági populációval). Az összes nemkívánatos eseményt a kezelési csoport, az előnyben részesített kifejezés, a komolyság (súlyos, nem súlyos), a súlyosság (súlyos, nem súlyos) és a kezeléssel kapcsolatos (nem rokon, esetleg rokon, valószínűleg rokon, rokon) kapcsolódó. Az összes vegyszert a kezelési csoport és a látogatás és a kiindulási változások összefoglalja. A folyamatosan elosztott eredmények átlagát, szórását, mediánját, minimumát és maximumát jelentik. A kategorikus és bináris eredmények frekvenciái és százalékos aránya táblázatos lesz. A szűrő számot leíró konzorciaggram, a képernyőhibák számának okból, a kezelés csoportonkénti randomizált száma és a kezelés alapján a szám okból elvesztette a nyomon követést, és a vizsgálatot protokollonként elvégzi. A hatékonyságot a protokollonkénti vizsgálat protokollonkénti populációjában fogják értékelni. A hatékonyság kezelésére irányuló szándékos értékelések eredményeit elsődleges fontosságúnak kell tekinteni.

Várható eredmények

Arra számítunk, hogy a dapagliflozinnal és pioglitazont kapó alanyok szignifikánsan csökkennek a placebóval összehasonlítva, és a HbA1c csökkenése a TIR szignifikáns növekedésével és a tartományban lévő időbeli csökkenéssel jár, anélkül, hogy a Hipagliflozin plusz pioglitazon megnövekedett kockázatának biztonságos csökkenését mutatja.

Arra számítunk, hogy a HbA1c csökkenése a dapagliflozin plusz pioglitazonot kapó alanyokban a szükséges napi inzulin -dózis szignifikáns csökkenésével jár. Fontos szempont, hogy a napi inzulin -dózis csökkenése ellenére a dapagliflozinnal és pioglitazonot kapó alanyok nem tapasztalnak szignifikáns növekedést a plazma FFA vagy keton koncentrációjában, tovább hangsúlyozva a Dapagliflozin plusz pioglitazon -ban a HbA1c -ben történő kézbesítés kombinációja által okozott csökkenés biztonságát. Ezért a jelen vizsgálat eredményei a pioglitazon és a dapagliflozin kombinációját hozják létre, mint az inzulin hatékony és biztonságos kiegészítő terápiájaként az automatikus inzulinszállításban részesülő T1DM betegeknél.