Kan tillsats av pioglitazon till SGLT2 -hämmare vid typ 1 -diabetespatienter förstärka minskningen i HbA1C och förhindra ökningen av plasmaketonkoncentrationen?

Insulinpumpar Deltagare Interimanalysen av vår tidigare studie har visat att kombinationen av dapagliflozin plus pioglitazon orsakar en robust minskning av plasmaglukoskoncentrationen utan signifikant ökning av plasmaketonkoncentrationen hos personer med T1DM -mottagande multipla insulininjektioner eller insulinpump. Även om patienter som får insulinbehandling med pumpen har deltagit i studien, har ingen insulin levererat i automatiserad pump (780 pump) som automatiskt justerar hastigheten för insulininfusion baserat på den uppmätta plasmaglukoskoncentrationen. Även om automatiserade insulinpumpar har introducerats för att öva endast förra året, får de popularitet i vård av T1DM -patienter över hela världen. Syftet med detta ändringsförslag är att visa effektiviteten (minskning av HbA1c) och säkerhet (ingen signifikant ökning av plasmaketonkoncentrationen) av kombination av dapagliflozin plus pioglitazon hos T1DM -patienter som får insulinbehandling med automatiserad insulinpump.

1. Det primära målet med studien är att undersöka minskningen av HbA1c orsakad av pioglitazon plus dapagliflozin kontra placebo hos T1DM -patienter som får automatiserad insulinleverans (780 pump).
2. Sekundära mål för studien är att undersöka effekten av pioglitazon plus dapagliflozin på plasmaketonkoncentration, tid inom räckvidd, kroppsvikt och hastighet av hypoglykemi.

Forskningsdesign:

Inkluderingskriterier:

1. Ålder> 18 år
2. T1dm
3. Annat än diabetes måste försökspersonerna vara i god allmän hälsa som bestäms av fysisk undersökning, medicinsk historia, kem 20, CBC, TSH, urinalys och EKG.
4. Fastande C-peptidkoncentration <0,7 ng/ml
5. Dålig glykemisk kontroll (HBA1C = 7,0-11,0%)
6. Behandling med flera dagliga insulininjektioner (basal plus prandial) eller insulinpump
7. Total daglig insulindos ≥0,6 U/kg per dag
8. Stabil insulindos (± 4 enheter) under de föregående tre månaderna.
9. EGFR≥60 ml/min.
10. Vikt stabil under de föregående 3 månaderna (± 3 pund) och som inte deltar i ett alltför tungt träningsprogram

Uteslutningskriterier

1. T2dm
2. Daglig insulindos <0,6 U/kg per dag
3. Fastande C-peptid> 0,7 ng/ml
4. HbA1c <7,0% eller> 11,0%
5. EGFR <60 ml/min
6. Hematuria i urinanalys
7. Graviditet, ammande, positivt graviditetstest eller planering för att bli gravid året efter. Kvinnor med barnbärande potential kommer att uppmanas att använda minst två barriärmetoder innan de registreras i studien.
8. Stora organsystemsjukdom som inkluderar: (i) malignitet eller historia av malignitet inklusive blåscancer; (ii) kongestiv hjärtsvikt eller historia av koronar hjärtsjukdom eller någon annan hjärtsjukdom; (iii) kronisk leversjukdom eller LFT> 3 gånger den övre normala nivån; (iv) historia om alkohol eller narkotikamissbruk; (v) Historik om kronisk lungsjukdom (t.ex. KOL, astma); (vi) historia av reumatisk sjukdom; (VII) Historik om kronisk pankreatit eller bukspottkörtelkirurgi; (viii) Historia med CVA eller TIA (IX) planerad operation under studien; (x) Historia med HIV -infektion eller annan immunkomprometterad sjukdom; och historia om organtransplantation; (xi) Patienter som tar mediciner, annat än insulin, kända för att påverka glukosmetabolismen, t.ex. prednison.
9. Bevis på proliferativ diabetisk retinopati
10. Patienter som är inskrivna i ett tungt träningsprogram
11. Patienter på ketogen diet
12. Historik om sjukhusvistelse för DKA, hypoglykemi eller okontrollerad hyperglykemi under föregående 6 månader.
13. Närvaro av symtom på dålig glykemisk kontroll, t.ex. polydipsi eller polyurea
14. Historik om överkänslighet mot dapagliflozin eller pioglitazon

Patienterna kommer att screenas enligt följande:

1. Screening: Patienter kommer att screenas med medicinsk historia och fysisk undersökning. Blod kommer att ritas för CBC, kem 20, lipidprofil, TSH, fasta insulin, C-peptid, ketoner, graviditetstest och urinanalys. Alla mätningar kommer att utföras på morgonen efter 10-12 timmar över natten snabbt.
2. Kör under period (vecka 1-4) Efter bestämning av behörighet kommer försökspersoner att få fasta mätning av: plasmaglukos, insulin, c-peptid, glukagon, GLP-1, GIP, HbA1c, FFA, ketoner, laktat, probnp, CBC, blodkemin, lipidprofil, creatropoetin, ketin, laktat, probnp, CBC, blodkemin Ca, urinkreatinin till mikroalbuminförhållande och urinkreatinin till glukosförhållande. EGFR kommer att beräknas med National Kidney Foundation (NKF) och American Society of Nephrology (ASN) kalkylator CKD-EPI med hjälp av kreatininekvation medan du justerar för kroppsytan för att uppskatta GFR. Detta är centraliserat för alla centra och görs av teamet i Texas Diabetes Institute. En kopia av EGFR -beräkningen och resultaten kommer att inkluderas i patientfilen. Efter att ha slutfört fasta mätningarna kommer försökspersonerna att starta en 4 -veckors körning under vilken de kommer att instrueras att fortsätta sin dagliga insulinregime oförändrade om inte annat instruktioner av studiteamet. De kommer också att instrueras att fortsätta sin mätning av dagliga glukosnivåer minst fyra gånger varje dag (före varje måltid och vid sängtid) för att bestämma baslinjen för hypoglykemi. Ämnen kommer att instrueras att fortsätta med detta schema för hemmätning av plasmaglukosnivåer fram till slutet av studien (vecka 32) och att få resultaten av mätningen vid varje uppföljningsbesök.

Under körningen i period kommer patientens efterlevnad att utvärderas genom att undersöka deras dagbok för insulindosinjektion och blodsockernivåer. Den dagliga insulindosen i dagboken kommer att kontrasteras med den uppmätta fasta plasmakoncentrationen. Det bör noteras att de allra flesta patienter kommer att rekryteras av utredarna från T1DM -patienter som är under deras vård under lång tid och deras efterlevnad av T1DM -behandling är välkänd för utredarna (se sidan 18 nedan).

Home-measured blood glucose values ​​will be reviewed at the end of week one of the run in period, subjects with evidence for hypoglycemia or who have FPG <120 mg/dl (measured with glucometer after overnight fast) will have their daily insulin dose adjusted according to the algorithm below (Basal insulin adjustment) to achieve a goal of a mean FPG >120 mg/dl as measured with glucometer in Hemmätade plasmaglukosnivåer under vecka 4. Eftersom det primära syftet med den aktuella studien är att undersöka effektiviteten av SGLT2-hämmare med och utan pioglitazon på Hba1c, kommer ingen justering i insulindos att göras under körningen i period eller vid tidpunkten för att starta Dapagliflozin i patienter utan bevis på hypogememi och fm. HbA1c orsakad av SGLT2 -hämmare och inte för att öka risken för ketoacidos. Förändringar i daglig insulindos kommer att tillåtas efter att dapagliflzoin-terapi för att undvika hypoglykemi (se algoritm nedan) och kommer att göras baserat på de hemmässiga plasmaglukosnivåerna och CGM-resultaten och utredarens bedömning. Sedan tidigare studier (41) har visat att <20% minskning av den dagliga insulindosen minimerar risken för ketoacidos. Förändringen i insulindos vid varje uppföljningsbesök kommer att begränsas till <10% av den dagliga dosen. Plasmaketonkoncentration kommer att mätas dagen efter innan du gör ytterligare insulindosjustering vid behov. Denna plan för justering av insulindos minimerar minskningen av insulindosen till det minsta som krävs för att undvika hypoglykemi och minimera risken för ketoacidos. Ämnen med bevis på hypoglykemi får inte starta dapagliflozinbehandling innan CGM bekräftar eliminering av hypoglykemiska episoder.

Patienter vars dagliga insulindos krävde justering (på grund av hypoglykemi) kommer att ses varje vecka under körningen i period, och den dagliga insulindosen kommer att justeras för att säkerställa en FPG -koncentration> 120 mg/dL vid 4 veckor utan hypoglykemiska händelser.

Kvalificerade försökspersoner kommer in i körningen i period där pumpparametrarna kommer att justeras hos patienter som upplever hypoglykemiska händelser för att elimineras.

Under körningen i period kommer försökspersoner att uppmanas att fylla ett frågeformulär som syftar till att undersöka tillfredsställelsen från glukoshantering och effekterna av kombinationsterapi med pioglitazon plus dapagliflozin på kvaliteten på glukoshantering (se frågeformuläret nedan). Ämnen kommer att uppmanas att fylla livskvaliteten på Las Clinic uppföljningsbesök.

Berättigade personer utan bevis på hypoglykemi kommer att randomiseras i två grupper för att få i 16 veckor på ett dubbelblindt sätt följande: Grupp 1 kommer att startas på Dapagliflozin 10 mg per dag plus 30 mg pioglitazon. Om den tolereras väl kommer pioglitazondosen att ökas till 45 mg efter 2 veckor. Ämnen i grupp 2 kommer att få matchande placebo.

Ämnen i båda grupperna kommer att förses med ketonmätare och kommer att uppmanas att mäta deras plasmaketonkoncentration varje morgon. Om plasmaketonkoncentrationen överstiger 1,0 mM kommer försökspersonerna att instrueras att kontakta sjuksköterskans koordinator.

Uppföljningsbesök efter startterapi kommer försökspersoner att ses i kliniken (klinikbesök) var fjärde vecka. Telefonsamtal (telefonbesök) kommer också att göras av studiesjuksköterskan varannan vecka eller vid behov. Under varje uppföljningsbesök (telefon eller klinik) kommer kort medicinsk historia att utföras. Patienter kommer att ifrågasättas om sin medicinska historia och deras allmänna hälsa sedan senaste uppföljningsbesök. De kommer att ställas öppna frågor, t.ex. "Har du haft några hälsoproblem sedan det senaste besöket". CGM -data och ketonnivåer kommer att granskas och registreras av studiekoordinator. Om hypoglykemiska händelser inträffar, ändras ändringar av pumpparametrarna (t.ex. Kolhydratförhållande, glukosmål och aktiv insulintid) kommer att göras för att eliminera hypoglykemiska händelser. Annars kommer ingen justering i pumpparametrar att göras under studien.

Under klinikbesöket kommer fysisk undersökning att göras och kroppsvikt kommer blodtryck och puls att mätas. Blodprov kommer att dras för mätning av FPG-, keton-, glukagon- och FFA -koncentrationer och HBA1C. Ämnen kommer att instrueras att upprätthålla telefonkontakt med sjuksköterskekoordinator och informera honom/henne om alla händelser av hypoglykemi, plötslig ökning av plasmaglukoskoncentrationen eller en ökning av plasmaketonkoncentrationen> 1,0 mM, eller andra hälsorelaterade problem om de skulle uppstå.

Hypoglykemi kommer att definieras som blodsockernivåer <70 mg/dL, eller hypoglykemiska symtom som avtar efter intag av kolhydrat och kommer att mätas som tid under intervallet. Svår hypoglykemi kommer att definieras som hypoglykemi som kräver hjälp från tredje part.

Ämnen kommer att förses med pennor av Degludec som säkerhetskopiering för användning vid tekniska problem med pumpen och kommer att rekommenderas att omedelbart injicera en insulindos lika med deras basala insulinregim i händelse av tekniskt problem med pumpen och kontakta en av studieteamet omedelbart för att testa pumpfunktionen.

Hantering av plasmaketonkoncentrationer Vi kommer att instruera patienter vid tidpunkten för startterapi (dapagliflozin plus pioglitazon eller placebo) för att öka vätskekonsumtionen med 1 liter per dag för att kompensera för urinvattenförlust (medelvärde på 400 ml) orsakade av dapagliflozin. Patienter kommer också att instrueras om tecken och symtom på diabetisk keto acidos (illamående, buksmärta, snabb andning etc.).

Om plasmaketonkoncentrationen när som helst överstiger 1,0 mM, kommer patienterna att instrueras att omedelbart kontakta Sjuksköterskans koordinator. Möjlig utfällningsfaktor för ketos kommer att undersökas (t.ex. akut sjukdom eller stress). Insulinpump testas för att utesluta pumpfel. Patienterna kommer att ifrågasättas om sin diet och insulininjektioner för att säkerställa att ökningen av plasmaketonkoncentrationen inte beror på icke-vidhäftning mot terapi eller på grund av pump eller tekniskt fel.

Om utfällningsfaktor för ketos identifieras. Ämnen kommer att uppmanas att hålla terapi tills den har lösts, varefter den kommer att startas om.

Om en utfällningsfaktor utesluts och ökningen av plasmaketonkoncentrationen> 1,0 mM kvarstår under tre dagar i rad, eller plasmaketonkoncentrationen fortsätter att höja och överskrida 1,5 mM, kommer det att betraktas som läkemedelsinducerad ketos. Ämnen kommer att vara oblindade. Om ketosen inträffade i ämnet som fick dapagliflozin plus pioglitazon kommer studien att avslutas. Insulindosen eskaleras tills ketosen har lösts. Men om patienten får placebo, kommer Open Label dapagliflozin plus pioglitazon (45 mg) att startas och fortsätter i 16 veckor. Patienterna kommer att fortsätta med det regelbundna besöksschemat fram till studiens slut.

Om en ökning av plasmaketonkoncentrationen inträffar hos personer som får öppen etikett dapagliflozin plus pioglitazon, kommer läkemedelsbehandlingen att avbrytas, insulindosen eskaleras och studien avslutas.

Primärt resultat av studien: Är förändringen från baslinjen till vecka 16 i HbA1c.

Sekundära resultat inkluderar:

1. Ändra från baslinje till vecka 16 i plasmaketonkoncentration
2. Ändra från baslinjen till vecka 16 i tid inom räckvidd och tid över räckvidden
3. Förekomst av hypoglykemi uppmätt som tid under intervallet
4. Förändring från baslinjen till vecka 16 i beräkning av kroppsvikt provstorlek Vi har drivit studien för att upptäcka en minskning av 0,5 mm i HBA1C (som är kliniskt meningsfull) från vecka 0 till vecka 16. I tidigare studier var standardavvikelsen för förändringen i HbA1c 0,6%. Vi beräknade att 22 deltagare ger 90% effekt för att upptäcka 0,5% reduktion i behandlingsarmen jämfört med placebo vid alfa <0,05. För att säkerställa 22 kompletterare i varje arm har vi ställt in provstorleken till 30 i varje grupp.

Dataanalys

Förändringen med ämnet i HbA1c från vecka 0 till vecka 16 i pioglitazon plus dapagliflozin-behandlade personer kommer att jämföras med personer som får placebo med två vägs anvoa. Denna kontrast kommer att representera effekten av dapagliflozin plus pioglitazon på HbA1c hos T1DM -patienter relativt placebo. Linjära modeller med blandade effekter kommer att användas för att kontrastera behandlingsgrupper med avseende på alla 5 upprepade HBA1C -åtgärder mellan vecka 0 och vecka 16 när det gäller tid och behandling (placebo, pioglitazon plus dapagliflozin) och behandlingen genom tidsinteraktion. Resultaten kommer att beskrivas med whiskered line -tomter från behandlingsgruppen. Effekten av pioglitazon plus dapagliflozin relativt placebo i tid inom räckvidd, plasmaketon, glukagon och FFA -koncentrationer och kroppsvikt kommer att behandlas på liknande sätt.

Betydelsen i skillnaden i förekomsten av biverkningar med behandling (placebo, pioglitazon plus dapagliflozin) kommer att bedömas med Fishers exakta tester i säkerhetspopulationen hos patienter som får minst en dos placebo eller pioglitazon plus dapagliflozin. Alla effektanalyser kommer att genomföras hos randomiserade patienter som får minst en dos placebo eller pioglitazon plus dapagliflozin (samma som säkerhetspopulationen). Alla biverkningar kommer att tabelleras av behandlingsgruppen, föredragen term, allvar (allvarlig, inte allvarlig), svårighetsgrad (allvarlig, inte allvarlig) och släkting till behandling (inte relaterade, eventuellt relaterade, förmodligen relaterade, relaterade). Alla kemister kommer att sammanfattas av behandlingsgruppen och besök och ändringar från baslinjen. Medel-, standardavvikelsen, medianen, minimum och maximalt kontinuerligt fördelade resultat kommer att rapporteras. Frekvenser och procentandelar av kategoriska och binära resultat kommer att tabelleras. Ett konsortdiagram som beskriver antalet screenade, antalet skärmfel efter förnuft, antalet som randomiserats av behandlingsgruppen och genom behandling av antalet förlorade uppföljning med förnuft och antalet som slutför studien per protokoll. Effektivitet kommer att bedömas i populationen per protokoll hos patienter som slutför studien per protokoll. Resultaten av bedömningarna av avsikt att behandla kommer att betraktas av primär betydelse.

Förväntade resultat

Vi räknar med en signifikant minskning av HbA1c hos personer som får dapagliflozin plus pioglitazon jämfört med placebo, och minskningen av HbA1c kommer att vara associerad med betydande ökning av TIR och minskning av tiden över intervallet utan en ökning av tiden under intervallet, vilket visar den säkra reduktionen i HbA1c genom dapagliflifliflifliflifliflifliflifliflifliGLIGLIGLLIGLIGLE utan ökad risk för Hypogly.

Vi räknar med att minskningen av HbA1c hos personer som får dapagliflozin plus pioglitazon kommer att vara associerad med en signifikant minskning av den dagliga insulindosen som krävs. Viktigare, trots minskningen av den dagliga insulindosen, kommer personer som får dapagliflozin plus pioglitazon inte att uppleva någon signifikant ökning av plasma -FFA- eller ketonkoncentrationer, ytterligare, betonar säkerheten för minskning av HbA1c orsakad av kombinationen av dapagliflozin plus pioglitazon i T1DM -patienter som får ett läkemedel som är orsakat av kombinationen av dapagliflozin plus pioglitazon i T1DM -patienter. Därför kommer resultaten från den aktuella studien att fastställa kombinationen av pioglitazon plus dapagliflozin som en effektiv och säker tilläggsterapi till insulin hos T1DM -patienter som får automatisk insulinleverans.