제 1 형 당뇨병 환자에서 SGLT2 억제제에 피오글리타존을 첨가하면 HBA1C의 감소를 증폭시키고 혈장 케톤 농도의 증가를 방지 할 수 있습니까?

인슐린 펌프 참가자 우리의 이전 연구의 중간 분석은 다 파글 리플로 진 플러스 피오글리타존의 조합이 다중 인슐린 주사 또는 인슐린 펌프를받는 T1DM을 갖는 대상체에서 혈장 케톤 농도의 현저한 증가없이 혈장 포도당 농도의 강력한 감소를 유발한다는 것을 보여 주었다. 펌프로 인슐린 요법을받는 환자는이 연구에 참여했지만, 측정 된 혈장 포도당 농도에 기초하여 인슐린 주입 속도를 자동으로 조정하는 자동 펌프 (780 펌프)에 인슐린이 전달 된 것은 없다. 자동화 된 인슐린 펌프는 작년에만 실습을 위해 도입되었지만 전 세계 T1DM 환자의 치료에서 인기를 얻고 있습니다. 이 수정안의 목표는 자동 인슐린 펌프로 인슐린 요법을받는 T1DM 환자에서 Dapagliflozin + Pioglitazon의 조합의 효능 (HBA1C의 감소) 및 안전성 (혈장 케톤 농도의 유의미한 증가)을 입증하는 것입니다.

1. 이 연구의 주요 목표는 자동화 된 인슐린 전달 (780 펌프)을받는 T1DM 환자에서 Pioglitazone + Dapagliflozin 대 위약에 의한 HBA1C의 감소를 조사하는 것입니다.
2. 이 연구의 2 차 목표는 혈장 케톤 농도, 범위, 체중 및 저혈당 비율에 대한 피오글리타존과 다 파글 리플로 진의 효과를 조사하는 것입니다.

연구 설계 :

포함 기준 :

1. 나이> 18 세
2. T1DM
3. 당뇨병 외에, 피험자는 신체 검사, 병력, Chem 20, CBC, TSH, 소변 검사 및 EKG에 의해 결정된대로 일반적인 건강 상태에 있어야합니다.
4. 공복 c- 펩티드 농도 <0.7 ng/ml
5. 불량 혈당 조절 (HBA1C = 7.0-11.0%)
6. 다중 일일 인슐린 주사 (기저 플러스 프란디어) 또는 인슐린 펌프 처리
7. 하루에 총 일일 인슐린 용량 ≥0.6 U/kg
8. 전 3 개월 동안 안정적인 인슐린 용량 (± 4 단위).
9. EGFR ≥60 mL/분.
10. 이전 3 개월 (± 3 파운드)에 걸쳐 안정되고 지나치게 무거운 운동 프로그램에 참여하지 않는 사람

제외 기준

1. T2DM
2. 일일 인슐린 복용량 <하루 0.6 U/kg
3. 공복 c- 펩티드> 0.7 ng/ml
4. HBA1C <7.0% 또는> 11.0%
5. EGFR <60 ml/min
6. 소변 분석의 혈뇨
7. 임신, 수유, 긍정적 인 임신 검사 또는 다음 해 임신 계획. 가임 잠재력을 가진 여성들은 연구에 등록하기 전에 두 가지 이상의 장벽 방법을 사용하도록 요청받을 것입니다.
8. 다음을 포함하는 주요 장기 시스템 질환 : (i) 방광암을 포함한 악성 종양 또는 악성 병력; (ii) 울혈 성 심부전 또는 관상 동맥 심장 질환 또는 기타 심장 질환의 병력; (iii) 만성 간 질환 또는 LFT> 상부 정상 수준의 3 배; (iv) 알코올 또는 약물 남용의 병력; (v) 만성 폐 질환의 병력 (예 : COPD, 천식); (vi) 류마티스 질환의 병력; (vii) 만성 췌장염 또는 췌장 수술의 병력; (viii) 연구 중 CVA 또는 TIA (IX) 계획 수술의 병력; (x) HIV 감염 또는 기타 면역 손상 질환의 병력; 및 기관 이식의 역사; (xi) 인슐린 이외의 약물을 복용하는 환자는 포도당 대사에 영향을 미치는 것으로 알려져 있습니다.
9. 증식 성 당뇨병 성 망막 병증의 증거
10. 환자는 무거운 운동 프로그램에 등록했습니다
11. 케토 제닉 다이어트 환자
12. 전 6 개월 동안 DKA, 저혈당증 또는 통제되지 않은 고혈당증의 입원 병력.
13. 혈당 조절 불량 증상의 존재, 예를 들어 폴리 디 아시아 또는 폴리 우레아
14. Dapagliflozin 또는 Pioglitazone에 대한 과민증의 역사

환자는 다음과 같이 스크리닝됩니다.

1. 선별 : 환자는 병력과 신체 검사로 선별됩니다. CBC, Chem 20, 지질 프로파일, TSH, 공복 인슐린, C- 펩티드, 케톤, 임신 검사 및 소변 분석에 대해 혈액이 그려 질 것입니다. 모든 측정은 10-12 시간 밤새 빨리 아침에 수행됩니다.
2. 적격성을 결정한 후주기 (1-4 주차) 대상체는 혈장 포도당, 인슐린, C- 펩티드, 글루카곤, GLP-1, GIP, HBA1C, FFA, 케톤, 젖산, 프로브, CBC, 혈액 화학 증, 지질 프로파일, 에리트로 포이 에틴, 창고, NA, K, k, k. CA, 소변 크레아티닌 대 마이크로 알부민 비율 및 소변 크레아티닌 대 포도당 비율. EGFR은 NKF (National Kidney Foundation)와 ASN (American Society of Nephrology) 계산기 CKD-EPI를 사용하여 크레아티닌 방정식을 사용하여 GFR을 추정하기 위해 신체 표면을 조정하여 계산됩니다. 이것은 모든 센터에 중앙 집중식으로되어 있으며 Texas Diabetes Institute의 팀이 수행합니다. EGFR 계산 및 결과의 사본이 환자 파일에 포함됩니다. 금식 측정을 완료 한 후, 피험자들은 4 주 동안 실행을 시작하여 연구팀이 달리 지시하지 않는 한 일일 인슐린 요법을 계속 유지하도록 지시 받게됩니다. 또한 저혈당증의 기준선 속도를 결정하기 위해 매일 (각 식사 전과 침대 시간에) 매일 4 번 이상 일일 포도당 수준의 측정을 계속하도록 지시받을 것입니다. 피험자들은 연구 종료 (32 주)까지 혈장 포도당 수준의 가정 측정 일정을 계속하고 각 후속 방문에서 측정 결과를 가져 오도록 지시받을 것입니다.

기간 동안 실행되는 동안, 인슐린 용량 주사의 일기와 혈당 수치를 검사하여 환자 준수를 평가할 것입니다. 일기의 일일 인슐린 용량은 측정 된 공복 혈장 인슐린 농도와 대조 될 것이다. 대다수의 환자는 오랜 시간 동안 치료를 받고있는 T1DM 환자의 조사관에 의해 모집 될 것이며 T1DM 치료에 대한 준수는 조사자에게 잘 알려져 있습니다 (아래 18 페이지 참조).

가정 측정 된 혈당 값은주기 중 1 주일에 검토 될 예정, 저혈당증에 대한 증거 또는 FPG <120 mg/dl (밤새 금식 후 포도계로 측정 됨)을 가진 대상은 아래 알고리즘에 따라 매일 인슐린 복용량을 조정하여 평균 120 mg/d의 목표를 달성하기 위해 매일 인슐린 복용량을 조정할 것입니다. 본 연구의 주요 목표는 HBA1C에서 피오 글리타 본 SGLT2 억제제의 효능을 조사하는 것이기 때문에, hypglycemia 및 fpg/dl의 증거가없는 환자에서 Dapagliflozin을 시작하는시기에 인슐린 용량의 조정이 수행되지 않을 것입니다. SGLT2 억제제로 인한 HBA1C의 감소와 케토 세시 증의 위험을 증가시키지 않기 위해. 저혈당증을 피하기 위해 Dapagliflzoin 요법을 시작한 후 일일 인슐린 용량의 변화가 허용되며 (아래 알고리즘 참조) 가정 측정 혈장 포도당 수준 및 CGM 결과 및 조사자의 재량에 따라 이루어집니다. 이전의 연구 (41)는 일일 인슐린 용량의 <20% 감소가 케토시시스의 위험을 최소화한다는 것을 입증했다. 각 추적 조사에서 인슐린 용량의 변화는 일일 복용량의 <10%로 제한 될 것이다. 혈장 케톤 농도는 필요한 경우 추가 인슐린 용량 조정을하기 전에 다음날 측정됩니다. 이 인슐린 용량 조정 계획은 저혈당증을 피하기 위해 필요한 최소 인슐린 용량의 감소를 최소화하고 케토시시스증의 위험을 최소화합니다. 저혈당증의 증거가있는 대상은 CGM이 저혈당 에피소드의 제거를 확인하기 전에 다 파글 리플로 진 치료를 시작할 수 없습니다.

일일 인슐린 용량이 조정이 필요한 환자 (저혈당증으로 인해)가주기 동안 매주 보일 것이며, 일일 인슐린 용량은 저혈당 사건없이 4 주에 FPG 농도> 120 mg/dl을 보장 할 것입니다.

적격 대상은 저혈당 사건이 발생한 환자에서 제거되기 위해 펌프 매개 변수를 조정하는 기간에 실행에 들어갑니다.

기간 동안의 대상은 포도당 관리의 만족도와 포도당 관리의 질에 대한 Pioglitazone + Dapagliflozin의 병용 요법의 영향을 조사하는 설문의 목표를 작성하도록 요청받을 것입니다 (아래 설문지 참조). 주제는 LAS 클리닉 후속 방문에서 삶의 질 설문지를 채우도록 요청받을 것입니다.

저혈당증의 증거가없는 적격 피험자는 이중 맹검 방식으로 16 주 동안 수신하기 위해 두 그룹으로 무작위 배정됩니다. 그룹 1은 하루에 Dapagliflozin 10 mg과 30 mg 피오 글리타존에서 시작됩니다. 잘 견딜 수 있다면, 2 주 후에 피오글리타존 용량이 45mg으로 증가 할 것이다. 그룹 2의 피험자는 일치하는 위약을 받게됩니다.

두 그룹의 피험자에게는 케톤 미터가 제공되며 매일 아침 혈장 케톤 농도를 측정하도록 요청받을 것입니다. 혈장 케톤 농도가 1.0 mm를 초과하는 경우, 피험자들은 연구 간호사 코디네이터에게 연락하도록 지시 받게됩니다.

치료 시작 후 후속 방문, 피험자는 4 주마다 클리닉 (클리닉 방문)에서 볼 수 있습니다. 전화 (전화 방문)는 또한 2 주마다 또는 필요에 따라 연구 간호사가 수행합니다. 각 후속 방문 (전화 또는 클리닉) 동안 간단한 병력이 수행됩니다. 환자는 마지막 후속 방문 이후의 병력과 일반적인 건강에 대해 의문을 가질 것입니다. 그들은 열린 종료 된 질문을 요청받을 것입니다. "마지막 방문 이후 건강 문제가 있습니까?" CGM 데이터 및 케톤 레벨은 연구 간호사 코디네이터가 검토하고 기록합니다. 저혈당 사건이 발생하면 펌프 매개 변수가 변경됩니다 (예 : 저혈당 사건을 제거하기 위해 탄수화물 비율, 포도당 표적 및 활성 인슐린 시간)가 만들어집니다. 그렇지 않으면 연구 중에 펌프 매개 변수의 조정이 수행되지 않습니다.

클리닉 방문 중에 신체 검사가 이루어지고 체중, 혈압 및 맥박이 측정됩니다. FPG, 케톤, 글루카곤 및 FFA 농도 및 HBA1C의 측정을 위해 혈액 샘플이 그려 질 것이다. 피험자들은 연구 간호사 코디네이터와의 전화 접촉을 유지하고 저혈당증, 혈장 포도당 농도의 갑작스런 증가 또는 혈장 케톤 농도가 1.0mm 또는 기타 건강 관련 문제가 발생하는 경우에 대해 알리도록 지시받을 것입니다.

저혈당증은 혈당 수준 <70 mg/dl 또는 탄수화물 섭취 후 가라 앉고 범위 이하로 측정되는 저혈당 증상으로 정의됩니다. 심한 저혈당증은 제 3 자 지원이 필요한 저혈당증으로 정의됩니다.

피험자들은 펌프와 관련된 기술적 문제의 경우 사용을위한 백업으로서 Degludec의 펜을 제공받을 것이며, 펌프와의 기술적 인 문제의 경우 기저 인슐린 요법과 동일한 인슐린 용량을 즉시 주입하고 연구 팀의 하나에 즉시 접촉하여 펌프 기능을 테스트하는 것이 좋습니다.

혈장 케톤 농도의 관리 우리는 치료를 시작할 때 환자들 (dapagliflozin plus pioglitazone 또는 위약)에 Dapagliflozin에 의해 야기 된 소변 수 손실 (평균 400 mL)을 보상하기 위해 하루에 1 리터 씩 체액 소비를 증가 시키도록 지시 할 것입니다. 환자는 또한 당뇨병 케토 산증 (메스꺼움, 복통, 빠른 호흡 등)의 징후와 증상에 대해 지시받을 것입니다.

언제든지 혈장 케톤 농도가 1.0 mm를 초과하면 환자는 즉시 연구 간호사 코디네이터에게 연락하도록 지시받을 것입니다. 케토시스의 가능한 침전 인자 (예 : 급성 질환 또는 스트레스)가 검사됩니다. 인슐린 펌프는 펌프 고장을 배제하기 위해 테스트됩니다. 환자는 혈장 케톤 농도의 증가가 치료에 대한 부착 또는 펌프 또는 기술적 실패로 인한 것이 아니라는 것을 보장하기 위해식이 및 인슐린 주사에 대해 의문을 가질 것입니다.

케토시스에 대한 침전 인자가 확인되면. 피험자들은 해결 될 때까지 치료를 받도록 요청받을 수 있습니다.

침전 인자가 배제되고 혈장 케톤 농도의 증가가 3 일 연속으로 지속되거나 혈장 케톤 농도가 계속 증가하고 1.5 mm를 초과하면 약물 유도 케토시스로 간주됩니다. 피험자는 맹렬하지 않을 것입니다. 케토시스가 Dapagliflozin + Pioglitazone을받는 대상에서 발생하면 연구가 종료 될 것입니다. 케토시스가 해결 될 때까지 인슐린 용량이 증가합니다. 그러나, 환자가 위약을받는 경우, 열린 라벨 라벨 Dapagliflozin Plus Pioglitazone (45 mg)이 시작되어 16 주 동안 계속 될 것입니다. 환자는 공부가 끝날 때까지 정기적 인 방문 일정을 계속할 것입니다.

개방형 라벨 Dapagliflozin Plus Pioglitazone을받는 대상체에서 혈장 케톤 농도의 증가가 발생하면, 약물 요법이 중단되고, 인슐린 용량이 확대되고 연구가 종료됩니다.

연구의 주요 결과 : HBA1C의 기준선에서 16 주차까지의 변화입니다.

보조 결과에는 다음이 포함됩니다.

1. 혈장 케톤 농도에서 기준선에서 16 주까지의 변화
2. 기준선에서 16 주에서 16 주차 범위에서 변경 및 범위 이상의 시간
3. 저혈당의 발생률은 범위 이하로 측정되었습니다
4. 체중 샘플 크기 계산에서 기준선에서 16 주차까지의 변화는 0 주에서 16 주에서 16 주까지 HBA1C (임상 적으로 의미있는)의 0.5 mm 감소를 감지하기 위해 연구를 강화했습니다. 이전 연구에서 HBA1C의 변화의 표준 편차는 0.6%였다. 우리는 22 명의 참가자가 알파 <0.05에서 위약에 비해 처리 암의 0.5% 감소를 감지하기 위해 90% 전력을 제공한다고 계산했습니다. 각 암에 22 개의 완성기를 보장하기 위해 각 그룹에서 샘플 크기를 30으로 설정했습니다.

데이터 분석

피오글리타존 + 다 파글 리플로 진-처리 된 대상에서 0 주에서 16 주차까지 HBA1c의 대상 변화를 보인다. 이 대비는 위약에 대한 T1DM 환자에서 HBA1C에 대한 Dapagliflozin + Pioglitazone의 효과를 나타낼 것이다. 혼합 효과 선형 모델은 시간 및 치료 측면에서 0 주와 16 주 사이의 5 개의 반복 된 HBA1C 측정 (위약, 피오글리타존 + dapagliflozin) 및 시간 상호 작용에 의한 처리와 관련하여 처리 그룹을 대조하는 데 사용될 것이다. 결과는 치료 그룹 별 수염 라인 플롯으로 설명됩니다. 범위, 혈장 케톤, 글루카곤 및 FFA 농도에서 정시에 위약에 대한 피오글리타존 + 다 파글 리플로 진의 효과는 유사하게 다룰 것이다.

치료에 의한 부작용 발생의 차이 (위약, 피오글리타존 및 다 파글 리플로 진)는 적어도 하나의 용량의 위약 또는 피오글리타존 + 다파 글리 플로 진을받는 환자의 안전 집단에서 Fisher의 정확한 검사로 평가 될 것이다. 모든 효능 분석은 적어도 1 용량의 위약 또는 피오글리타존 플러스 Dapagliflozin (안전 집단과 동일)을받는 무작위 환자에서 수행 될 것이다. 모든 부작용은 치료 그룹, 선호하는 용어, 심각성 (심각한, 심각한), 심각성 (심각성, 심각성) 및 치료와 관련성 (관련, 관련, 아마도 관련, 관련, 관련)에 의해 표로 작성됩니다. 모든 화학은 치료 그룹에 의해 요약되어 방문 및 기준선에서 변경됩니다. 평균, 표준 편차, 중앙값, 최소 및 최대 지속적으로 분산 된 결과 가보고됩니다. 범주 및 이진 결과의 주파수 및 비율이 표로 작성됩니다. 스크린 숫자, 이유에 의한 화면 고장 수, 치료 그룹에 의해 무작위 배정 된 수, 이유에 따라 추적 관찰을 잃어 버리고 프로토콜 당 연구를 완료하는 수를 설명하는 컨소시트 다이어그램. 프로토콜 당 연구를 완료 한 환자의 프로토콜 집단에서 효능이 평가 될 것이다. 효능에 대한 치료 의도 평가의 결과는 가장 중요하다고 간주 될 것입니다.

예상 결과

우리는 위약과 비교하여 dapagliflozin plus pioglitazone을받는 대상체에서 HBA1C의 현저한 감소를 예상하고, HBA1C의 감소는 TIR의 현저한 증가와 관련하여 범위 이하의 시간이 증가하지 않고 범위의 증가없이 Dapagliflozin plus + pioglycimia의 안전한 감소를 입증 할 것이다.

우리는 Dapagliflozin plus pioglitazone을받는 대상체에서 HBA1C의 감소가 필요한 일일 인슐린 용량의 현저한 감소와 관련이있을 것으로 기대한다. 중요하게도, 일일 인슐린 용량의 감소에도 불구하고, Dapagliflozin Plus Pioglitazone을받는 대상체는 혈장 FFA 또는 케톤 농도의 상당한 증가를 경험하지 않을 것이며, 또한, Dapagliflozin + Pioglitazone의 조합으로 인한 Pioglitazone의 조합으로 인한 HBA1C의 안전성을 강조합니다. 따라서, 본 연구의 결과는 자동 인슐린 전달을받는 T1DM 환자에서 인슐린에 대한 효과적이고 안전한 보조 요법으로서 피오글리타존과 다 파글 리플로 진의 조합을 확립 할 것이다.