Může přidání pioglitazonu do inhibitoru SGLT2 u diabetických pacientů typu 1 amplifikovat pokles HbA1c a zabránit zvýšení koncentrace ketonu v plazmě?

Účastníci inzulínových čerpadel Interim Analýza naší předchozí studie prokázala, že kombinace dapagliflozinu plus pioglitazon způsobuje robustní pokles koncentrace glukózy v plazmě bez významného zvýšení koncentrace plazmatické ketonu u subjektů u subjektů, přičemž T1DM dostává více inzulinových injekcí nebo inzulinové pumpy. Ačkoli pacienti, kteří dostávali inzulínovou terapii pumpou, se studie účastnili, žádný inzulín doručil v automatizované pumpě (780 pumpy), který automaticky upravuje rychlost infuze inzulínu na základě naměřené koncentrace glukózy v plazmě. Přestože byla zavedena automatizovaná inzulínová čerpadla teprve v loňském roce, získávají popularitu v péči pacientů s T1DM po celém světě. Cílem této novely je prokázat účinnost (snížení HbA1c) a bezpečnost (žádné významné zvýšení koncentrace ketonu v plazmě) kombinace dapagliflozinu plus pioglitazon u pacientů s T1DM, kteří dostávali inzulinovou terapii automatizovanou inzulinovou pumpou.

1. Primárním cílem studie je prozkoumat pokles HbA1c způsobeného pioglitazonem plus dapagliflozinem versus placebo u pacientů s T1DM, kteří dostávali automatizované dodávání inzulínu (780 pump).
2. Sekundární cíle studie je prozkoumat účinek pioglitazonu plus dapagliflozin na koncentraci ketonu v plazmě, čas v rozmezí, tělesné hmotnosti a rychlosti hypoglykémie.

Návrh výzkumu:

Kritéria pro zařazení:

1. Věk> 18 let
2. T1DM
3. Kromě diabetu musí být subjekty v dobrém zdraví, jak je stanoveno fyzikálním vyšetřením, lékařskou anamnézou, chem 20, CBC, TSH, analýzou moči a EKG.
4. Koncentrace C-peptidu nalačno <0,7 ng/ml
5. Špatná kontrola glykemie (HbA1c = 7,0-11,0%)
6. Ošetření více denními injekcemi inzulínu (bazální plus prandial) nebo inzulínovou pumpou
7. Celková denní dávka inzulínu ≥0,6 U/kg za den
8. Stabilní dávka inzulínu (± 4 jednotky) v předchozích třech měsících.
9. EGFR≥60 ml/min.
10. Hmotnost stabilní během předchozích 3 měsíců (± 3 libry) a kteří se nezúčastní nadměrně těžkého cvičebního programu

Kritéria vyloučení

1. T2DM
2. Denní dávka inzulínu <0,6 U/kg za den
3. C-peptid nalačno> 0,7 ng/ml
4. HbA1C <7,0% nebo> 11,0%
5. EGFR <60 ml/min
6. Hematurie v analýze moči
7. Těhotenství, kojení, pozitivní těhotenský test nebo plánování otěhotnění v následujícím roce. Před zapsáním do studie budou požadovány ženy s potenciálem nesoucímu dítěti, aby použily alespoň dvě bariérové ​​metody.
8. Hlavní onemocnění systému orgánů, které zahrnuje: (i) malignita nebo historii malignity včetně rakoviny močového měchýře; ii) městnavé srdeční selhání nebo anamnéza koronárních srdečních chorob nebo jakékoli jiné srdeční choroby; (iii) chronické onemocnění jater nebo LFT> 3krát vyšší než horní normální úroveň; iv) historie zneužívání alkoholu nebo drog; (v) historie chronického plicního onemocnění (např. CHOPN, astma); vi) historie revmatického onemocnění; (vii) historie chronické pankreatitidy nebo pankreatické chirurgie; (viii) historie CVA nebo TIA (IX) plánovaná chirurgická chirurgie během studie; x) historie infekce HIV nebo jiné imunitní ohrožené nemoci; a historie transplantace orgánů; (xi) Pacienti, kteří užívají léky, jiné než inzulín, o nichž je známo, že ovlivňují metabolismus glukózy, např. Prednison.
9. Důkaz proliferativní diabetické retinopatie
10. Pacienti zapsaní do programu těžkého cvičení
11. Pacienti na ketogenní stravě
12. Historie hospitalizace pro DKA, hypoglykémii nebo nekontrolovanou hyperglykémii v předchozích 6 měsících.
13. Přítomnost příznaků špatné kontroly glykémie, např. polydipsie nebo polyurea
14. Historie přecitlivělosti na dapagliflozin nebo pioglitazon

Pacienti budou prověřeni následovně:

1. Screening: Pacienti budou prověřeni anamnézou a fyzikálním vyšetřením. Krev bude odebrána pro CBC, Chem 20, profil lipidů, TSH, inzulín nalačno, peptidu C, ketonů, test těhotenství a analýzu moči. Všechna měření budou provedena ráno po 10-12 hodinách přes noc rychle.
2. Běží v období (1-4 týden po stanovení způsobilosti, subjekty obdrží měření nalačno: plazmatická glukóza, inzulín, c-peptid, glukagon, glp-1, GIP, HbA1c, FFA, Ketony, laktát, laktát, ffa, phóf, phot, hlózy, pho, K clininu, na. CA, poměr kreatininu k mikroalbuminu v moči a poměr kreatininu k glukóze. EGFR bude vypočítán pomocí kalkulačky National Ledney Foundation (NKF) a Kalkulačky Americké společnosti pro nefrologii (ASN) CKD-EPI pomocí kreatininové rovnice při úpravě povrchu těla pro odhad GFR. Toto je centralizováno pro všechna centra a provádí tým v Texas Diabetes Institute. Kopie výpočtu a výsledků EGFR bude zahrnuta do souboru pacientů. Po dokončení měření nalačno zahájí subjekty 4 týdny běh v období, během kterého budou instruovány, aby pokračovaly ve svém každodenním inzulínovém režimu nezměněny, pokud studijní tým jinak instruováno jinak. Rovněž jim budou instruováni, aby pokračovali v měření denní hladiny glukózy nejméně 4krát denně (před každým jídlem a v době postele), aby určili základní rychlost hypoglykémie. Subjekty budou instruovány, aby pokračovaly v tomto plánu měření domácího měření hladin glukózy v plazmě až do konce studie (32. týdnu) a aby přinesly výsledky měření při každé následné návštěvě.

Během běhu v období bude dodržování pacienta vyhodnoceno zkoumáním jejich deníku injekce dávky inzulínu a hladinou cukru v krvi. Denní dávka inzulínu v deníku bude kontrastována s měřenou koncentrací inzulínu nalačno. Je třeba poznamenat, že drtivou většinu pacientů bude přijímán vyšetřovateli pacientů s T1DM, kteří jsou po dlouhou dobu v jejich péči a jejich dodržování léčby T1DM je pro vyšetřovatelé známo (viz strana 18 níže).

Hodnoty glukózy v krvi naměřené na domácí měření budou přezkoumány na konci týdne jeden z běhu v období, subjekty s důkazem hypoglykémie nebo kteří mají FPG <120 mg/dl (měřeno glukometrem po rychlém rychlém rychlosti), budou mít svůj denní inzulín upraveny podle algoritmu níže (bazální insulinový úpravu) s cílem fpg> 120 mg/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl upravovat v/DL/DL/DL/DL/DL/DL v inzulínu v upraveném inzulínu v inzulínu v inzulínu upraveno v inzulínu v inzulínu, upraveno podle bazálního insulinu). Hladiny glukózy plazmy na měření domácího měření během 4. týdne. Vzhledem k tomu, že primárním cílem této studie je prozkoumat účinnost inhibitoru SGLT2 s pioglitazonem a bez pioglitazonu na HbA1c, nebude během běhu v období nebo v době počátečního dapagliflozinu a fpg/dl, aby se u pacientů bez důvodu hypogly a fpg neuskutečnilo, a to v době, kdy by se nemělo v době, kdy by se mělo v době, kdy by se dalo, a to v době, kdy by se dalo, aby se u pacientů a fpg/dl. Snížení HbA1c způsobené inhibitorem SGLT2 a nezvýšení rizika ketoacidózy. Změny v denní dávce inzulínu budou povoleny po spuštění dapagliflzoinové terapie, aby se zabránilo hypoglykémii (viz algoritmus níže) a bude proveden na základě domácí plazmatické hladiny glukózy a výsledcích CGM a na uvážení vyšetřovatele. Od předchozích studií (41) prokázaly, že <20% snížení denní dávky inzulínu minimalizuje riziko ketoacidózy. Změna dávky inzulínu při každé následné návštěvě bude omezena na <10% denní dávky. Koncentrace ketonu v plazmě bude měřena následující den před provedením dalšího nastavení inzulínové dávky v případě potřeby. Tento plán nastavení dávky inzulínu minimalizuje snížení dávky inzulínu na minimum potřebné k zabránění hypoglykémii a minimalizuje riziko ketoacidózy. Subjekt s důkazem hypoglykémie nesmí zahájit terapii dapagliflozinu dříve, než CGM potvrdí eliminaci hypoglykemických epizod.

Pacienti, jejichž denní dávka inzulínu vyžadovala úpravu (kvůli hypoglykémii), budou během běhu v období viděni každý týden a denní dávka inzulínu bude upravena tak, aby byla zajištěna koncentrace FPG> 120 mg/dl po 4 týdnech bez hypoglykemických událostí.

Způsobilé subjekty vstoupí do běhu v období, ve kterém budou parametry čerpadla upraveny u pacientů, kteří zažívají hypoglykemické příhody, aby byly odstraněny.

Během běhu v období budou subjekty požádány, aby vyplnily dotazník zaměřené na prozkoumání spokojenosti z řízení glukózy a dopad kombinované terapie s pioglitazonem plus dapagliflozinem na kvalitu řízení glukózy (viz dotazník níže). Subjekty budou požádány o vyplnění dotazníku kvality života na následné návštěvě LAS Clinic.

Způsobilé subjekty bez důkazu hypoglykémie budou randomizovány do dvou skupin, které dostanou po dobu 16 týdnů dvojitě slepým způsobem: Skupina 1 bude zahájena na dapagliflozinu 10 mg denně plus 30 mg pioglitazonu. Pokud bude dobře tolerována, dávka pioglitazonu bude po 2 týdnech zvýšena na 45 mg. Subjekty ve skupině 2 obdrží odpovídající placebo.

Subjektům v obou skupinách budou poskytnuty ketone metry a budou požádány o měření své koncentrace ketonu v plazmě každé ráno. Pokud koncentrace ketonu v plazmě přesáhne 1,0 mm, budou subjekty instruovány, aby se obrátili na koordinátora studie sestry.

Následné návštěvy po zahájení terapie budou subjekty vidět na klinice (návštěva kliniky) každé 4 týdny. Telefonní hovory (návštěvy telefonu) také provede studijní sestra každé 2 týdny nebo podle potřeby. Během každé následné návštěvy (telefon nebo klinika) bude provedena krátká anamnéza. Pacienti budou zpochybňováni o jejich anamnéze a jejich obecném zdraví od poslední následné návštěvy. Budou položeny otevřené otázky, např. „Měl jsi od poslední návštěvy nějaké zdravotní problémy“. Údaje CGM a hladiny ketonu budou přezkoumány a zaznamenány koordinátorem studie sestry. Pokud se objeví hypoglykemické události, změní parametry čerpadla (např. Poměr sacharidů, glukózový cíl a aktivní doba inzulínu) budou provedeny k odstranění hypoglykemických událostí. V opačném případě nebude během studie provedeno žádné nastavení parametrů čerpadla.

Během návštěvy kliniky bude provedeno fyzické vyšetření a měří se tělesná hmotnost, krevní tlak a puls. Vzorek krve bude odebrán pro měření koncentrací FPG, ketonu, glukagonu a FFA a HbA1c. Subjekty budou instruovány, aby udržovaly telefonní kontakt s koordinátorem studie sestry a informoval ho o jakékoli události hypoglykémie, náhlém zvýšení koncentrace glukózy v plazmě nebo zvýšení koncentrace ketonu v plazmě> 1,0 mm nebo o jiných zdravotních problémech, pokud k nim dojde.

Hypoglykémie bude definována jako hladina cukru v krvi <70 mg/dl nebo hypoglykemické symptomy, které se zmizí po požití uhlohydrátů a budou měřeny v době pod rozsahem. Těžká hypoglykémie bude definována jako hypoglykémie vyžadující pomoc třetích stran.

Subjekty budou poskytovány pera Degludec jako zálohování pro použití v případě technického problému s čerpadlem a bude doporučeno, aby okamžitě vložily dávku inzulínu, která se rovná jejich bazálnímu inzulínového režimu v případě technického problému s pumpou a okamžitě kontaktujte jeden ze studijního týmu.

Řízení koncentrací ketonu v plazmě budeme učit pacienty v době počáteční terapie (dapagliflozin plus pioglitazon nebo placebo) ke zvýšení spotřeby tekutin o 1 litr denně, abychom kompenzovali ztrátu vody (průměr 400 ml) způsobené dapagliflozinem. Pacienti budou také instruováni o příznacích a symptomech diabetické acidózy keto (nevolnost, bolest břicha, rychlé dýchání atd.).

Pokud kdykoli koncentrace ketonu v plazmě přesahuje 1,0 mm, budou pacienti instruováni, aby okamžitě kontaktovali koordinátora studie sestry. Bude prozkoumán možný sračovací faktor pro ketózu (např. Akutní onemocnění nebo stres). Inzulínová čerpadlo bude testováno, aby se vyloučilo selhání čerpadla. Pacienti budou zpochybňováni o jejich stravě a injekcích inzulínu, aby se zajistilo, že zvýšení koncentrace ketonu v plazmě není způsobeno nedodržením terapie nebo v důsledku čerpadla nebo technického selhání.

Pokud je identifikován sražební faktor pro ketózu. Subjekty budou požádány, aby pořádaly terapii, dokud nebude vyřešena, po této době bude restartován.

Pokud je vyloučen sražební faktor a zvýšení koncentrace ketonu v plazmě> 1,0 mm přetrvává po dobu 3 po sobě jdoucích dnů, nebo koncentrace ketonu v plazmě nadále zvyšuje a přesahují 1,5 mm, bude považována za léku vyvolanou ketózou. Subjekty budou neosvěceny. Pokud k ketóze došlo u subjektu přijímajícího dapagliflozin plus pioglitazon, bude studie ukončena. Dávka inzulínu je eskalována, dokud není ketóza vyřešena. Pokud však pacient přijímá placebo, bude zahájena otevřená štítek Dapagliflozin plus pioglitazon (45 mg) a bude pokračovat po dobu 16 týdnů. Pacienti budou pokračovat s pravidelným plánem návštěvy až do konce studia.

Pokud dojde k zvýšení koncentrace ketonu v plazmě u subjektů, které dostávají otevřenou značku dapagliflozin plus pioglitazon, lékovou terapii bude přerušena, dávka inzulínu je eskalována a studie je ukončena.

Primární výsledek studie: je změna z výchozí hodnoty na 16. týden v HbA1c.

Mezi sekundární výsledky patří:

1. Změna z výchozí hodnoty na 16. týden v koncentraci ketonu v plazmě
2. Změňte se z výchozí hodnoty na 16. týden v rozsahu a čas nad rozsahem
3. Incidence hypoglykémie měřena jako čas pod rozsahem
4. Změna z výpočtu výchozí hodnoty na 16. týdnu na výpočet velikosti vzorku tělesné hmotnosti jsme poháněli studii k detekci snížení 0,5 mm v HbA1c (což je klinicky smysluplné) od 0 do 16. týdne. V předchozích studiích byla standardní odchylka změny v HbA1c 0,6%. Vypočítali jsme, že 22 účastníků poskytuje 90% sílu k detekci 0,5% snížení léčebného ramene ve srovnání s placebem při alfa <0,05. Abychom zajistili 22 dokončení v každé rameni, v každé skupině jsme nastavili velikost vzorku na 30.

Analýza dat

Změna subjektu v HbA1c od 0 do 16. týdne v Pioglitazone plus subjekty ošetřené Dapagliflozinem budou porovnány s subjekty, které dostávají placebo s obousměrnou anvoa. Tento kontrast bude představovat účinek dapagliflozinu plus pioglitazon na HbA1c u pacientů s T1DM vzhledem k placebu. Lineární modely smíšených účinků budou použity k porovnání léčebných skupin s ohledem na všech 5 opakovaných měření HbA1c mezi týdnem 0 a týdnem 16 z hlediska času a léčby (placebo, pioglitazon plus dapagliflozin) a léčbu časovou interakcí. Výsledky budou popsány u vousatých liniových grafů podle léčebné skupiny. Účinek pioglitazonu plus dapagliflozin vzhledem k placebu v čase v rozsahu, plazmatických keton, glukagonu a FFA a tělesné hmotnosti bude řešen podobně.

Význam v rozdílu ve výskytu nežádoucích účinků s léčbou (placebo, pioglitazon plus dapagliflozin) bude hodnocen pomocí Fisherových přesných testů v bezpečnostní populaci pacientů, kteří dostávají alespoň jednu dávku placeba nebo pioglitazonu plus dapagliflozin. Všechny analýzy účinnosti budou prováděny u randomizovaných pacientů, kteří dostávají alespoň jednu dávku placeba nebo pioglitazonu plus dapagliflozin (stejné jako bezpečnostní populace). Všechny nežádoucí účinky budou tabuleny pomocí léčebné skupiny, preferovaného termínu, závažnosti (vážného, ​​ne vážného), závažnosti (závažné, ne závažné) a související s léčbou (nesouvisející, možná související, pravděpodobně související, související). Všechny chemie budou shrnuty podle léčebné skupiny a návštěvy a změny od základní linie. Bude hlášeno průměrné, standardní odchylky, medián, minimum a maximum nepřetržitě distribuovaných výsledků. KABULY BUDOU FREKTENCE A PROCENTACE kategorických a binárních výsledků. Konsortský diagram popisující číslo prověřené, počet selhání obrazovky z důvodu, počet randomizovaný léčebnou skupinou a ošetřením počtu ztraceného sledování s rozumem a číslem dokončení studie na protokol. Účinnost bude hodnocena u populace pacientů s protokolem u pacientů, kteří dokončili studii na protokol. Výsledky hodnocení účinnosti na léčbu budou považovány za primární význam.

Očekávané výsledky

Předpokládáme, že významné snížení HbA1c u subjektů dostávajících dapagliflozin plus pioglitazon ve srovnání s placebem, a pokles HbA1c bude spojen s významným zvýšením TIR a snížením času nad rozmezí bez zvýšení času pod dosažením bezpečného snižování v HbA1c pomocí HbA1c o dApagliflozin plus pioglitaz.

Předpokládáme, že pokles HbA1c u subjektů, které dostávají dapagliflozin plus pioglitazon, bude spojeno s významným snížením požadované denní inzulínové dávky. Důležité je, že navzdory poklesu denní dávky inzulínu, subjekty, které dostávají dapagliflozin plus pioglitazon, nezažijí žádné významné zvýšení koncentrací FFA nebo ketonu v plazmě, což dále zdůrazní bezpečnost poklesu v HBA1c způsobené i insulizovaným izulinem. Výsledky této studie proto stanoví kombinaci pioglitazonu plus dapagliflozin jako účinné a bezpečné doplňkové terapie pro inzulín u pacientů s T1DM, kteří dostávají automatické dodávání inzulínu.