L'aggiunta di pioglitazone all'inibitore SGLT2 nei pazienti diabetici di tipo 1 può amplificare la diminuzione di HbA1c e impedire l'aumento della concentrazione plasmatica chetonica?

Partecipanti delle pompe di insulina L'analisi provvisoria del nostro studio precedente ha dimostrato che la combinazione di dapagliflozin più pioglitazone causano una solida riduzione della concentrazione plasmatica del glucosio senza un aumento significativo della concentrazione plasmatica di chetone nei soggetti con T1DM che ricevono iniezioni di insulina multipla o pompa di insulina. Sebbene i pazienti che ricevono terapia di insulina con pompa abbiano partecipato allo studio, nessuno ha insulina consegnata nella pompa automatizzata (pompa 780) che regola automaticamente il tasso di infusione di insulina in base alla concentrazione di glucosio plasmatico misurata. Sebbene le pompe di insulina automatizzate siano state introdotte alla pratica solo l'anno scorso, stanno guadagnando popolarità nella cura dei pazienti T1DM in tutto il mondo. Lo scopo di questo emendamento è dimostrare l'efficacia (diminuzione di HbA1c) e la sicurezza (nessun aumento significativo della concentrazione plasmatica chetonica) della combinazione di dapagliflozin più pioglitazone nei pazienti con T1DM che hanno ricevuto terapia insulinica con pompa automatica di insulina.

1. L'obiettivo principale dello studio è di esaminare la diminuzione dell'HbA1c causata dal pioglitazone più dapagliflozin rispetto al placebo nei pazienti con T1DM che hanno ricevuto la consegna automatizzata di insulina (pompa 780).
2. Gli obiettivi secondari dello studio sono di esaminare l'effetto del pioglitazone più dapagliflozin sulla concentrazione plasmatica di chetone, tempo nell'intervallo, peso corporeo e velocità di ipoglicemia.

Progetto di ricerca:

Criteri di inclusione:

1. Età> 18 anni
2. T1dm
3. Oltre al diabete, i soggetti devono essere in buona salute generale, come determinato da esame fisico, storia medica, chimica, CBC, TSH, analisi delle urine ed ECG.
4. Concentrazione a digiuno C-peptide <0,7 ng/ml
5. Scarso controllo glicemico (HBA1C = 7,0-11,0%)
6. Trattamento con iniezioni di insulina più giornaliere (basale più prandiale) o pompa di insulina
7. Dose totale di insulina giornaliera ≥0,6 u/kg al giorno
8. Dose di insulina stabile (± 4 unità) nei tre mesi precedenti.
9. EGFR≥60 ml/min.
10. Peso stabile nei precedenti 3 mesi (± 3 libbre) e che non partecipano a un programma di esercizi eccessivamente pesanti

Criteri di esclusione

1. T2DM
2. Dose giornaliera di insulina <0,6 U/kg al giorno
3. PEPTUDE C a digiuno> 0,7 ng/ml
4. HBA1C <7,0% o> 11,0%
5. EGFR <60 ml/min
6. Ematuria nell'analisi delle urine
7. Gravidanza, allattamento, test di gravidanza positiva o pianificazione di rimanere incinta nell'anno successivo. Alle donne del potenziale che portano i bambini verrà richiesto di utilizzare almeno due metodi di barriera prima di essere iscritti allo studio.
8. Malattia del sistema di organi principali che include: (i) malignità o storia di malignità incluso il cancro alla vescica; (ii) insufficienza cardiaca congestizia o storia della malattia coronarica o di qualsiasi altra malattia cardiaca; (iii) malattia epatica cronica o LFT> 3 volte il livello normale superiore; (iv) storia di abuso di alcol o droghe; (v) storia della malattia polmonare cronica (ad es. BPCO, asma); (vi) storia della malattia reumatica; (vii) Storia di pancreatite cronica o chirurgia pancreatica; (viii) Storia di CVA o TIA (IX) Chirurgia pianificata durante lo studio; (x) Storia di infezione da HIV o altra malattia immunitaria compromessa; e storia del trapianto di organi; (xi) I pazienti che assumono farmaci, diversi dall'insulina, sono noti per influenzare il metabolismo del glucosio, ad esempio prednisone.
9. Prove di retinopatia diabetica proliferativa
10. Pazienti arruolati in un programma di esercizi pesanti
11. Pazienti con dieta chetogenica
12. Storia di ricovero in ospedale per DKA, ipoglicemia o iperglicemia incontrollata nei 6 mesi precedenti.
13. Presenza di sintomi di scarso controllo glicemico, ad es. polidipsia o poliurea
14. Storia di ipersensibilità a Dapagliflozin o Pioglitazone

I pazienti verranno sottoposti a screening come segue:

1. Screening: i pazienti saranno sottoposti a screening con storia medica ed esame fisico. Il sangue verrà prelevato per CBC, Chem 20, profilo lipidico, TSH, insulina a digiuno, peptide C, chetoni, test di gravidanza e analisi delle urine. Tutte le misurazioni verranno eseguite al mattino dopo 10-12 ore durante la notte.
2. Run in Period (week 1-4) Following determination of eligibility, subjects will receive Fasting Measurement of: plasma glucose, insulin, C-peptide, glucagon, GLP-1, GIP, HbA1c, FFA, ketones, lactate, ProBNP, CBC, blood chemistries, lipid profile, erythropoietin, creatinine, uric acid, Na, K, Cl, HCO3, PH, CA, rapporto creatinina urinaria a microalbumina e rapporto creatinina e glucosio. L'EGFR sarà calcolato utilizzando la National Kidney Foundation (NKF) e il calcolatore della nefrologia americana (ASN) CKD-EPI usando l'equazione della creatinina mentre si adatta alla superficie corporea per stimare il GFR. Questo è centralizzato per tutti i centri e fatto dalla squadra del Texas Diabetes Institute. Una copia del calcolo EGFR e i risultati verrà inclusa nel file dei pazienti. Dopo aver completato le misurazioni del digiuno, i soggetti inizieranno una corsa di 4 settimane in un periodo durante il quale verranno istruiti a continuare il loro regime di insulina quotidiano invariato se non invariato se non altrimenti dal team di studio. Verranno anche istruiti a continuare la loro misurazione dei livelli giornalieri di glucosio almeno 4 volte al giorno (prima di ogni pasto e al momento del letto) per determinare il tasso di base dell'ipoglicemia. I soggetti saranno istruiti a continuare con questo programma di misurazione domestica dei livelli di glucosio plasmatico fino alla fine dello studio (settimana 32) e di portare i risultati della misurazione ad ogni visita di follow-up.

Durante la corsa in periodo, la conformità dei pazienti verrà valutata esaminando il loro diario di iniezione di dose di insulina e livelli di zucchero nel sangue. La dose giornaliera di insulina nel diario sarà contrastata con la concentrazione di insulina plasmatica a digiuno misurata. Va notato che la stragrande maggioranza dei pazienti sarà reclutata dagli investigatori dei pazienti T1DM che sono sotto la loro cura per un lungo periodo di tempo e la loro conformità al trattamento T1DM è ben nota agli investigatori (vedi pagina 18 di seguito).

Home-measured blood glucose values ​​will be reviewed at the end of week one of the run in period, subjects with evidence for hypoglycemia or who have FPG <120 mg/dl (measured with glucometer after overnight fast) will have their daily insulin dose adjusted according to the algorithm below (Basal insulin adjustment) to achieve a goal of a mean FPG >120 mg/dl as measured with glucometer in Livelli di glucosio plasmatico misurati in casa durante la settimana 4. Poiché l'obiettivo principale del presente studio è quello di esaminare l'efficacia dell'inibitore SGLT2 con e senza pioglitazone sull'HBA1c, nessun aggiustamento nella dose di insulina verrà eseguito durante la corsa o al momento dell'avvio di Dapagliflozin in pazienti senza prove di ipoglicomi e FPG, durante la corsa, durante la corsa, durante la corsa, durante la corsa, durante la corsa, durante la corsa, durante la corsa, durante la corsa, durante la corsa, durante la corsa in ordine, in termini di gravidanza per gli immessi diminuzione dell'HbA1c causata dall'inibitore SGLT2 e non per aumentare il rischio di chetoacidosi. I cambiamenti nella dose giornaliera di insulina saranno consentiti dopo aver avviato la terapia dapagliflzoin per evitare l'ipoglicemia (vedere l'algoritmo di seguito) e saranno apportati in base ai livelli di glucosio plasmatico misurati e ai risultati CGM e alla discrezione dell'investigatore. Da quando studi precedenti (41) hanno dimostrato che la riduzione <20% della dose giornaliera di insulina riduce al minimo il rischio di chetoacidosi. La modifica della dose di insulina ad ogni visita di follow-up sarà limitata a <10% della dose giornaliera. La concentrazione di chetone al plasma verrà misurata il giorno seguente prima di effettuare un'ulteriore regolazione della dose di insulina se necessario. Questo piano di regolazione della dose di insulina riduce al minimo la riduzione della dose di insulina al minimo richiesto per evitare l'ipoglicemia e minimizza il rischio di chetoacidosi. I soggetti con evidenza di ipoglicemia non saranno autorizzati a iniziare la terapia dapagliflozin prima che CGM confermi l'eliminazione di episodi ipoglicemici.

I pazienti la cui dose giornaliera di insulina richiede l'adeguamento (a causa dell'ipoglicemia) saranno visti settimanalmente durante la corsa in periodo e la dose giornaliera di insulina verrà regolata per garantire una concentrazione di FPG> 120 mg/dL a 4 settimane senza eventi ipoglicemici.

I soggetti ammissibili entreranno nella corsa in periodo in cui i parametri della pompa verranno regolati nei pazienti che vivono eventi ipoglicemici per essere eliminati.

Durante la corsa in periodi verrà chiesto di riempire un questionario per esaminare la soddisfazione della gestione del glucosio e l'impatto della terapia di combinazione con pioglitazone più dapagliflozin sulla qualità della gestione del glucosio (vedere il questionario di seguito). Ai soggetti verrà chiesto di riempire il questionario sulla qualità della vita presso la visita di follow-up della clinica LAS.

I soggetti ammissibili senza evidenza di ipoglicemia saranno randomizzati in due gruppi per ricevere per 16 settimane in modo doppio cieco nel modo seguente: Il gruppo 1 sarà avviato su dapagliflozin 10 mg al giorno più 30 mg di pioglitazone. Se ben tollerato, la dose pioglitazone sarà aumentata a 45 mg dopo 2 settimane. I soggetti nel gruppo 2 riceveranno il placebo corrispondente.

Ai soggetti di entrambi i gruppi verrà fornito con misuratori di chetone e verrà chiesto di misurare la loro concentrazione plasmatica di chetone ogni mattina. Se la concentrazione plasmatica di chetone supera 1,0 mm, i soggetti verranno istruiti a contattare il coordinatore dell'infermiera dello studio.

Visite di follow-up Dopo aver iniziato la terapia, i soggetti saranno visti nella clinica (visita clinica) ogni 4 settimane. Le chiamate telefoniche (visite telefoniche) verranno effettuate anche dall'infermiera di studio ogni 2 settimane o, se necessario. Durante ogni visita di follow-up (telefono o clinica), verrà eseguita una breve storia medica. I pazienti saranno interrogati sulla loro storia medica e sulla loro salute generale dall'ultima visita di follow-up. Verranno poste domande aperte ad es. "Hai avuto problemi di salute dall'ultima visita". I dati CGM e i livelli di chetone saranno rivisti e registrati dal coordinatore dell'infermiera dello studio. Se si verificano eventi ipoglicemici, le modifiche ai parametri della pompa (ad es. Il rapporto dei carboidrati, il bersaglio del glucosio e il tempo di insulina attivo) saranno fatti per eliminare gli eventi ipoglicemici. Altrimenti, durante lo studio non verrà eseguita alcuna regolazione nei parametri della pompa.

Durante la visita della clinica, verrà effettuato un esame fisico e il peso corporeo, la pressione sanguigna e il polso saranno misurati. Il campione di sangue verrà prelevato per la misurazione di concentrazioni di FPG, chetone, glucagone e FFA e HbA1c. I soggetti saranno istruiti a mantenere il contatto telefonico con il coordinatore dell'infermiera dello studio e informarlo su qualsiasi evento di ipoglicemia, un improvviso aumento della concentrazione plasmatica di glucosio o un aumento della concentrazione plasmatica di chetone> 1,0 mm o altre questioni relative alla salute in caso di problemi.

L'ipoglicemia sarà definita come livelli di zucchero nel sangue <70 mg/dL, o sintomi ipoglicemici che si attenuano dopo l'ingestione di carboidrati e saranno misurati come tempo inferiore a un intervallo. Grave ipoglicemia sarà definita come ipoglicemia che richiede assistenza di terze parti.

Ai soggetti verranno forniti penne di Degludec come backup per l'uso in caso di problemi tecnici con la pompa e si consiglia di iniettare immediatamente una dose di insulina pari al loro regime di insulina basale in caso di problema tecnico con la pompa e contattare immediatamente uno del team di studio per testare la funzione della pompa.

Gestione delle concentrazioni plasmatiche di chetone, istruiremo i pazienti al momento dell'avvio della terapia (dapagliflozin più pioglitazone o placebo) per aumentare il consumo di liquidi di 1 litro al giorno per compensare la perdita di acqua urinaria (media di 400 ml) causata da dapagliflozin. I pazienti verranno anche istruiti sui segni e sui sintomi della cheto acidosi diabetica (nausea, dolore addominale, respirazione rapida ecc.).

Se in qualsiasi momento, la concentrazione plasmatica di chetone supera 1,0 mM, i pazienti saranno istruiti a contattare immediatamente il coordinatore dell'infermiera dello studio. Verrà esaminato il possibile fattore di precipitazione per la chetosi (ad es. Malattia acuta o stress). La pompa di insulina verrà testata per escludere il guasto della pompa. I pazienti saranno messi in discussione sulla loro dieta e iniezioni di insulina per garantire che l'aumento della concentrazione di chetone plasmatica non sia dovuto alla non aderenza alla terapia o al fallimento della pompa o al fallimento tecnico.

Se viene identificato il fattore precipitante per la chetosi. Ai soggetti verrà chiesto di tenere la terapia fino a quando non sarà risolta, dopo di che verrà riavviato.

Se viene escluso un fattore precipitante e l'aumento della concentrazione plasmatica di chetone> 1,0 mM persiste per 3 giorni consecutivi, o la concentrazione plasmatica di chetone continua ad aumentare e superare 1,5 mM, sarà considerata chetosi indotta da farmaci. I soggetti non saranno colpiti. Se la chetosi si è verificata nel soggetto che riceveva dapagliflozin più pioglitazone, lo studio verrà interrotto. La dose di insulina viene intensificata fino a quando la chetosi non viene risolta. Tuttavia, se il paziente sta ricevendo placebo, verrà avviato e proseguito il pioglitazone (45 mg) a apertura. I pazienti continueranno con il programma di visita regolare fino alla fine dello studio.

Se si verifica un aumento della concentrazione plasmatica di chetone nei soggetti che ricevono la marcatura aperta dapagliflozin più pioglitazone, la terapia farmacologica verrà interrotta, la dose di insulina viene intensificata e lo studio viene interrotto.

Outcome primario dello studio: è il cambiamento dal basale alla settimana 16 nell'HBA1c.

I risultati secondari includono:

1. Modifica dal basale alla settimana 16 nella concentrazione plasmatica di chetone
2. Cambia dal basale alla settimana 16 in tempo di intervallo e tempo al di sopra della gamma
3. Incidenza di ipoglicemia misurata come tempo inferiore a
4. Il cambiamento dal basale alla settimana 16 nel calcolo della dimensione del campione del peso corporeo abbiamo alimentato lo studio per rilevare una riduzione di 0,5 mm nell'HBA1C (che è clinicamente significativo) dalla settimana 0 alla settimana 16. In studi precedenti, la deviazione standard della variazione di HbA1c era dello 0,6%. Abbiamo calcolato che 22 partecipanti forniscono una potenza del 90% per rilevare una riduzione dello 0,5% nel braccio di trattamento rispetto al placebo all'alfa <0,05. Per garantire 22 completatori in ciascun braccio, abbiamo impostato la dimensione del campione su 30 in ciascun gruppo.

Analisi dei dati

Il cambiamento con soggetto in HBA1c dalla settimana 0 alla settimana 16 in Pioglitazone più i soggetti trattati con Dapagliflozin verranno confrontati con i soggetti che ricevono placebo con anvoa a due vie. Questo contrasto rappresenterà l'effetto di dapagliflozin più pioglitazone su HbA1c nei pazienti T1DM rispetto al placebo. I modelli lineari di effetti misti verranno utilizzati per contrastare i gruppi di trattamento per quanto riguarda tutte e 5 le misure ripetute di HbA1c tra la settimana 0 e la settimana 16 in termini di tempo e trattamento (placebo, pioglitazone più dapagliflozin) e il trattamento per interazione temporale. I risultati saranno descritti con grafici della linea whisker dal gruppo di trattamento. L'effetto del pioglitazone più dapagliflozin rispetto al placebo in tempo a distanza, chetone al plasma, al glucagone e alle concentrazioni di FFA e il peso corporeo saranno affrontati in modo simile.

Il significato nella differenza nel verificarsi di eventi avversi con il trattamento (placebo, pioglitazone più dapagliflozin) sarà valutato con i test esatti di Fisher nella popolazione di sicurezza dei pazienti che ricevono almeno una dose di placebo o pioglitazone più dapagliflozin. Tutte le analisi di efficacia saranno condotte in pazienti randomizzati che ricevono almeno una dose di placebo o pioglitazone più dapagliflozin (lo stesso della popolazione di sicurezza). Tutti gli eventi avversi saranno tabulati dal gruppo di trattamento, dal termine preferito, dalla gravità, grave, non grave), dalla gravità (grave, non grave) e alla relazione al trattamento (non correlata, possibilmente correlata, probabilmente correlata, correlata). Tutti i chimici saranno riassunti dal gruppo di trattamento e visite e cambiamenti dal basale. Verranno segnalati la media, la deviazione standard, la mediana, il minimo e il massimo dei risultati distribuiti continuamente. Le frequenze e le percentuali di risultati categorici e binari saranno tabulati. Un diagramma consorte che descrive il numero proiettato, il numero di guasti allo schermo per ragione, il numero randomizzato dal gruppo di trattamento e per trattamento il numero di follow-up perso con motivo e il numero che completa lo studio per protocollo. L'efficacia sarà valutata nella popolazione per protocollo per pazienti che completano lo studio per protocollo. I risultati delle valutazioni dell'intenzione di trattamento dell'efficacia saranno considerati di importanza primaria.

Risultati previsti

Prevediamo una significativa riduzione dell'HbA1c nei soggetti che ricevono dapagliflozin più pioglitazone rispetto al placebo e la diminuzione dell'HbA1c sarà associata a un aumento significativo del TIR e della diminuzione del tempo superiore a un aumento del tempo inferiore a un intervallo di tempo, dimostrando la riduzione sicura dell'HBA1c da parte di Dapagliflozin PIogltazone senza essere aumentata di ipogliminazioni.

Prevediamo che la diminuzione dell'HbA1c nei soggetti che ricevono dapagliflozin più pioglitazone sarà associata a una significativa riduzione della dose giornaliera di insulina richiesta. È importante sottolineare che, nonostante la diminuzione della dose giornaliera di insulina, i soggetti che ricevono dapagliflozin più pioglitazone non sperimenteranno alcun aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di FFA o chetone, enfatizzando ulteriormente la sicurezza della consegna automatica. Pertanto, i risultati del presente studio stabiliranno la combinazione di pioglitazone più dapagliflozin come terapia aggiuntiva efficace e sicura all'insulina nei pazienti T1DM che ricevono erogazione automatica di insulina.