A adição de pioglitazona ao inibidor de SGLT2 em pacientes diabéticos tipo 1 pode amplificar a diminuição da HbA1c e impedir o aumento da concentração plasmática de cetona?

Bombas de insulina Participantes A análise intermediária de nosso estudo anterior demonstrou que a combinação de dapagliflozina mais pioglitazona causa uma diminuição robusta na concentração de glicose plasmática sem aumento significativo na concentração de cetona plasmática em indivíduos com T1DM que recebem múltiplas injeções de insulina ou insulina. Embora os pacientes que recebem terapia com insulina com bomba tenham participado do estudo, nenhum possui insulina entregue na bomba automatizada (780), que ajusta automaticamente a taxa de infusão de insulina com base na concentração de glicose plasmática medida. Embora as bombas de insulina automatizadas tenham sido introduzidas para praticar apenas no ano passado, elas estão ganhando popularidade no atendimento de pacientes com T1DM em todo o mundo. O objetivo desta emenda é demonstrar a eficácia (diminuição da HbA1c) e a segurança (nenhum aumento significativo na concentração plasmática de cetona) da combinação de dapagliflozina mais pioglitazona em pacientes com T1DM que recebem terapia com insulina com bomba de insulina automatizada.

1. O objetivo principal do estudo é examinar a diminuição da HbA1c causada pela pioglitazona mais dapagliflozina versus placebo em pacientes com T1DM que recebem entrega automatizada de insulina (bomba 780).
2. Os objetivos secundários do estudo são examinar o efeito da pioglitazona mais dapagliflozina na concentração plasmática de cetona, tempo no alcance, peso corporal e taxa de hipoglicemia.

Design de pesquisa:

Critérios de inclusão:

1. Idade> 18 anos
2. T1dm
3. Além do diabetes, os indivíduos devem estar em boa saúde geral, conforme determinado por exame físico, histórico médico, química 20, CBC, TSH, urina e ekg.
4. Concentração do peptídeo C em jejum <0,7 ng/ml
5. Controle glicêmico ruim (HbA1c = 7,0-11,0%)
6. Tratamento com múltiplas injeções diárias de insulina (basal mais prandial) ou bomba de insulina
7. Dose total diária de insulina ≥0,6 u/kg por dia
8. Dose estável de insulina (± 4 unidades) nos três meses anteriores.
9. EGFR≥60 ml/min.
10. Peso estável nos 3 meses anteriores (± 3 libras) e que não participam de um programa de exercícios excessivamente pesado

Critérios de exclusão

1. T2DM
2. Dose diária de insulina <0,6 u/kg por dia
3. PEPTIDO C PASPINA> 0,7 ng/ml
4. HbA1c <7,0% ou> 11,0%
5. EGFR <60 ml/min
6. Hematúria na análise de urina
7. Gravidez, lactação, teste positivo de gravidez ou planejamento para engravidar no ano seguinte. Mulheres de potencial para crianças serão solicitadas a usar pelo menos dois métodos de barreira antes de serem matriculados no estudo.
8. Principais doenças do sistema de órgãos que incluem: (i) malignidade ou história de malignidade, incluindo câncer de bexiga; (ii) insuficiência cardíaca congestiva ou história de doença cardíaca coronariana ou qualquer outra doença cardíaca; (iii) doença hepática crônica ou LFT> 3 vezes o nível normal superior; (iv) história de abuso de álcool ou drogas; (v) história da doença pulmonar crônica (por exemplo, DPOC, asma); (vi) História da doença reumática; (vii) história de pancreatite crônica ou cirurgia pancreática; (viii) História de CVA ou TIA (IX) Planejada Cirurgia durante o estudo; (x) História da infecção pelo HIV ou outra doença imunológica comprometida; e história do transplante de órgãos; (xi) pacientes que tomam medicamentos, exceto a insulina, conhecidos por afetar o metabolismo da glicose, por exemplo, prednisona.
9. Evidência de retinopatia diabética proliferativa
10. Pacientes inscritos em um programa de exercícios pesados
11. Pacientes com dieta cetogênica
12. História de hospitalização para DKA, hipoglicemia ou hiperglicemia não controlada nos 6 meses anteriores.
13. Presença de sintomas de fraco controle glicêmico, p. Polidipsia ou poliureia
14. História de hipersensibilidade à dapagliflozina ou pioglitazona

Os pacientes serão rastreados da seguinte forma:

1. Triagem: Os pacientes serão examinados com histórico médico e exame físico. O sangue será coletado para CBC, Chem 20, perfil lipídico, TSH, insulina em jejum, peptídeo C, cetonas, teste de gravidez e análise de urina. Todas as medidas serão realizadas de manhã após 10 a 12 horas durante a noite rapidamente.
2. Run in Period (week 1-4) Following determination of eligibility, subjects will receive Fasting Measurement of: plasma glucose, insulin, C-peptide, glucagon, GLP-1, GIP, HbA1c, FFA, ketones, lactate, ProBNP, CBC, blood chemistries, lipid profile, erythropoietin, creatinine, uric acid, Na, K, Cl, HCO3, PH, Ca, razão de creatinina para microalbumina e proporção urinária de creatinina / glicose. O EGFR será calculado usando a National Kidney Foundation (NKF) e a calculadora da Sociedade Americana de Nefrologia (ASN) CKD-EPI usando a equação da creatinina enquanto se ajusta à superfície do corpo para estimar a TFG. Isso é centralizado para todos os centros e feito pela equipe no Texas Diabetes Institute. Uma cópia do cálculo e dos resultados do EGFR será incluída no arquivo de pacientes. Depois de concluir as medições de jejum, os sujeitos começarão uma corrida de 4 semanas no período durante o qual serão instruídos a continuar seu regime diário de insulina inalterado, a menos que seja instruído de outra forma pela equipe de estudo. Eles também serão instruídos a continuar a medição dos níveis diários de glicose pelo menos 4 vezes por dia (antes de cada refeição e na hora de dormir) para determinar a taxa de linha de base da hipoglicemia. Os indivíduos serão instruídos a continuar com esse cronograma de medição residencial dos níveis de glicose plasmática até o final do estudo (semana 32) e a trazer os resultados da medição em cada visita de acompanhamento.

Durante a corrida no período, a conformidade do paciente será avaliada examinando seu diário de injeção de dose de insulina e níveis de açúcar no sangue. A dose diária de insulina no diário será contrastada com a concentração de insulina plasmática em jejum medida. Deve -se notar que a grande maioria dos pacientes será recrutada pelos investigadores de pacientes com DM1 que estão sob seus cuidados por um longo período de tempo e sua conformidade com o tratamento com DM1 é bem conhecida pelos pesquisadores (consulte a página 18 abaixo).

Home-measured blood glucose values ​​will be reviewed at the end of week one of the run in period, subjects with evidence for hypoglycemia or who have FPG <120 mg/dl (measured with glucometer after overnight fast) will have their daily insulin dose adjusted according to the algorithm below (Basal insulin adjustment) to achieve a goal of a mean FPG >120 mg/dl as measured with glucometer in home-measured plasma glucose levels during week 4. Since the primary aim of the present study is to examine the efficacy of SGLT2 inhibitor with and without pioglitazone on the HbA1c, no adjustment in insulin dose will be done during the run in period or at the time of starting dapagliflozin in patients without evidence of hypoglycemia and FPG >120 mg/dl, in order not to affect the Diminuição do HbA1c causada pelo inibidor de SGLT2 e não para aumentar o risco de cetoacidose. Alterações na dose diária de insulina serão permitidas após o início da terapia com dapagliflzoin para evitar a hipoglicemia (ver algoritmo abaixo) e serão feitas com base nos níveis de glicose plasmática medidos em casa e nos resultados da CGM e na discrição do investigador. Como estudos anteriores (41) demonstraram que <20% diminuem na dose diária de insulina minimiza o risco de cetoacidose. A mudança na dose de insulina em cada visita de acompanhamento será limitada a <10% da dose diária. A concentração plasmática de cetona será medida no dia seguinte antes de fazer um ajuste adicional da dose de insulina, se necessário. Esse plano de ajuste da dose de insulina minimiza a redução na dose de insulina no mínimo necessário para evitar hipoglicemia e minimiza o risco de cetoacidose. Os indivíduos com evidências de hipoglicemia não poderão iniciar a terapia com dapagliflozina antes da CGM confirmar a eliminação de episódios hipoglicêmicos.

Pacientes cuja dose diária de insulina exigiu ajuste (devido à hipoglicemia) será visto semanalmente durante a corrida no período, e a dose diária de insulina será ajustada para garantir uma concentração de FPG> 120 mg/dL às 4 semanas sem eventos hipoglicêmicos.

Os sujeitos elegíveis entrarão na execução no período em que os parâmetros da bomba serão ajustados em pacientes com eventos hipoglicêmicos para serem eliminados.

Durante a execução no período, os indivíduos serão solicitados a preencher um questionário visa examinar a satisfação do gerenciamento da glicose e o impacto da terapia combinada com a pioglitazona mais dapagliflozina na qualidade do gerenciamento da glicose (ver questionário abaixo). Os sujeitos serão solicitados a preencher o questionário da qualidade de vida na visita de acompanhamento da LAS Clinic.

Os indivíduos elegíveis sem evidência de hipoglicemia serão randomizados em dois grupos para receber por 16 semanas de maneira dupla, o seguinte: o grupo 1 será iniciado na dapagliflozina 10 mg por dia mais 30 mg pioglitazona. Se bem tolerado, a dose de pioglitazona será aumentada para 45 mg após 2 semanas. Os sujeitos do Grupo 2 receberão placebo correspondente.

Os indivíduos em ambos os grupos receberão medidores de cetona e serão solicitados a medir sua concentração de cetona plasmática todas as manhãs. Se a concentração de cetona plasmática exceder 1,0 mm, os indivíduos serão instruídos a entrar em contato com o coordenador do enfermeiro do estudo.

Visitas de acompanhamento após iniciar a terapia, os indivíduos serão vistos na clínica (visita clínica) a cada 4 semanas. As chamadas telefônicas (visitas telefônicas) também serão feitas pela enfermeira de estudo a cada 2 semanas ou conforme necessário. Durante cada visita de acompanhamento (telefone ou clínica), será realizado um breve histórico médico. Os pacientes serão questionados sobre seu histórico médico e sua saúde geral desde a última visita de acompanhamento. Eles serão feitos perguntas abertas, por exemplo "Você já teve algum problema de saúde desde a última visita". Os dados da CGM e os níveis de cetona serão revisados ​​e registrados pelo coordenador de enfermagem do estudo. Se ocorrerem eventos hipoglicêmicos, alterações nos parâmetros da bomba (por exemplo razão de carboidratos, alvo de glicose e tempo ativo da insulina) serão feitos para eliminar eventos hipoglicêmicos. Caso contrário, nenhum ajuste nos parâmetros da bomba será feito durante o estudo.

Durante a visita à clínica, o exame físico será feito e o peso corporal, a pressão arterial e o pulso serão medidos. A amostra sanguínea será desenhada para a medição de concentrações de FPG, cetona, glucagon e FFA e HbA1c. Os indivíduos serão instruídos a manter o contato telefônico com o coordenador de enfermagem do estudo e informá -lo sobre qualquer evento de hipoglicemia, aumento repentino na concentração de glicose plasmática ou um aumento na concentração de cetona plasmática> 1,0 mm ou outros problemas relacionados à saúde devem ocorrer.

A hipoglicemia será definida como níveis de açúcar no sangue <70 mg/dL, ou sintomas hipoglicêmicos que diminuem após a ingestão de carboidratos e serão medidos como tempo abaixo do intervalo. A hipoglicemia grave será definida como hipoglicemia que requer assistência de terceiros.

Os sujeitos receberão canetas de degLudec como backup para uso em caso de questão técnica com a bomba e serão aconselhados a injetar imediatamente uma dose de insulina igual ao seu regime basal de insulina em caso de problema técnico com a bomba e entrar em contato com uma da equipe de estudo imediatamente para testar a função da bomba.

Gerenciamento de concentrações plasmáticas de cetona, instruiremos pacientes no momento do início da terapia (dapagliflozina mais pioglitazona ou placebo) para aumentar o consumo de líquidos em 1 litro por dia para compensar a perda de água urinária (média de 400 ml) causada por dapagliflozina. Os pacientes também serão instruídos sobre os sinais e sintomas da acidose de ceto diabética (náusea, dor abdominal, respiração rápida etc.).

Se, a qualquer momento, a concentração plasmática de cetona exceder 1,0 mm, os pacientes serão instruídos a entrar em contato imediatamente com o coordenador do enfermeiro do estudo. O possível fator de precipitação para cetose será examinado (por exemplo, doença aguda ou estresse). A bomba de insulina será testada para descartar a falha da bomba. Os pacientes serão questionados sobre sua dieta e injeções de insulina para garantir que o aumento da concentração plasmática de cetona não se deva à não adesão à terapia ou à bomba ou à falha técnica.

Se o fator precipitado para a cetose for identificado. Os sujeitos serão solicitados a manter a terapia até que seja resolvida, após o que será reiniciada.

Se um fator precipitante for descartado e o aumento da concentração plasmática de cetona> 1,0 mm persiste por 3 dias consecutivos, ou a concentração plasmática de cetona continuar a aumentar e exceder 1,5 mm, será considerada cetose induzida por drogas. Os sujeitos não estarão não cegos. Se a cetose ocorreu no sujeito que recebeu dapagliflozina mais pioglitazona, o estudo será encerrado. A dose de insulina é escalada até que a cetose seja resolvida. No entanto, se o paciente estiver recebendo placebo, o rótulo aberto dapagliflozina mais pioglitazona (45 mg) será iniciado e continuado por 16 semanas. Os pacientes continuarão com o cronograma de visitas regulares até o final do estudo.

Se ocorrer um aumento na concentração de cetona plasmática em indivíduos que recebem a rótulo aberta dapagliflozina mais pioglitazona, a terapia medicamentosa será descontinuada, a dose de insulina será escalada e o estudo será encerrado.

Resultado primário do estudo: é a mudança da linha de base para a semana 16 no HbA1c.

Os resultados secundários incluem:

1. Mudança de linha de base para semana 16 na concentração de cetona plasmática
2. Mudança de linha de base para a semana 16 no tempo no alcance e tempo acima do intervalo
3. Incidência de hipoglicemia medida como tempo abaixo do intervalo
4. Mudança da linha de base para a semana 16 No cálculo do tamanho da amostra de peso corporal, alimentamos o estudo para detectar uma redução de 0,5 mm na HbA1c (que é clinicamente significativa) da semana 0 à semana 16. Em estudos anteriores, o desvio padrão da mudança na HbA1c foi de 0,6%. Calculamos que 22 participantes fornecem 90% de energia para detectar redução de 0,5% no braço de tratamento em comparação com o placebo em alfa <0,05. Para garantir 22 complementar em cada braço, definimos o tamanho da amostra para 30 em cada grupo.

Análise de dados

A alteração do sujeito na HbA1c da semana 0 à semana 16 na pioglitazona mais os indivíduos tratados com dapagliflozina será comparada aos indivíduos que recebem placebo com ANVOA bidirecional. Esse contraste representará o efeito da dapagliflozina mais pioglitazona no HbA1c em pacientes com T1DM em relação ao placebo. Modelos lineares de efeitos mistos serão usados ​​para contrastar grupos de tratamento em relação a todas as 5 medidas repetidas de HbA1c entre a semana 0 e a semana 16 em termos de tempo e tratamento (placebo, pioglitazona mais dapagliflozina) e o tratamento por interação do tempo. Os resultados serão descritos com gráficos de linhas de bigode por grupo de tratamento. O efeito da pioglitazona mais dapagliflozina em relação ao placebo no tempo em alcance, as concentrações plasmáticas de cetona, glucagon e FFA, e o peso corporal será abordado da mesma forma.

O significado na diferença na ocorrência de eventos adversos com o tratamento (placebo, pioglitazona mais dapagliflozina) será avaliado com os testes exatos de Fisher na população de segurança de pacientes que recebem pelo menos uma dose de placebo ou pioglitazona mais dapagliflozina. Todas as análises de eficácia serão realizadas em pacientes randomizados que recebem pelo menos uma dose de placebo ou pioglitazona mais dapagliflozina (o mesmo que a população de segurança). Todos os eventos adversos serão tabulados pelo grupo de tratamento, termo preferido, seriedade (grave, não grave), gravidade (grave, não grave) e relação com o tratamento (não relacionado, possivelmente relacionado, provavelmente relacionado, relacionado). Todas as químicas serão resumidas pelo grupo de tratamento, visitar e alterações da linha de base. Serão relatados a média, desvio padrão, mediana, mínimo e máximo de resultados distribuídos continuamente. Frequências e porcentagens de resultados categóricos e binários serão tabulados. Um diagrama de consorte descrevendo o número rastreado, o número de falhas na tela por razão, o número randomizado pelo grupo de tratamento e pelo tratamento o número perdeu o acompanhamento com a razão pela razão e o número que completa o estudo por protocolo. A eficácia será avaliada na população por protocolo de pacientes que concluem o estudo por protocolo. Os resultados das avaliações de eficácia da intenção de tratar serão consideradas de importância primária.

Resultados antecipados

Prevemos uma diminuição significativa no HbA1c em indivíduos que recebem dapagliflozina mais pioglitazona em comparação com o placebo, e a diminuição do HbA1c estará associada a um aumento significativo do TIR e a diminuição do tempo acima do intervalo sem um aumento no tempo abaixo do intervalo, demonstrando a redução segura do HONO1c por déplaglflozina, mais o intervalo de flags, além de pisão, o aumento do risco de hipensar por hipensazlfliflfliflifina, no máximo, demonstrando a pista segura no HONOGOLOGOMOMAGLIFLOZININA, PLUSTA, PLUSTA, demonstrando a redução segura do HONOG por dapaglflozinazina

Prevemos que a diminuição da HbA1c em indivíduos que recebem dapagliflozina mais pioglitazona estará associada a uma diminuição significativa na dose diária de insulina necessária. É importante ressaltar que, apesar da diminuição da dose diária de insulina, os indivíduos que recebem dapagliflozina mais a pioglitazona não sofrerão um aumento significativo nas concentrações plasmáticas de AGL ou cetona, enfatizando a segurança da diminuição do HbA1C causado pela combinação de dapagliflozina mais pioglitazone no T1dmildmem, causado pela combinação de peças -recepliflozina mais pioglitazone em T1dmmmmmen. Portanto, os resultados do presente estudo estabelecerão a combinação de pioglitazona mais dapagliflozina como uma terapia adjunta eficaz e segura à insulina em pacientes com DM1 que recebem entrega automática de insulina.