L'ajout de pioglitazone à l'inhibiteur de SGLT2 chez les patients diabétiques de type 1 peut-il amplifier la diminution de l'HbA1c et empêcher l'augmentation de la concentration plasmatique de cétone?

Participants des pompes à insuline L'analyse provisoire de notre étude précédente a démontré que la combinaison de la dapagliflozine plus la pioglitazone provoque une diminution robuste de la concentration plasmatique de glucose sans augmentation significative de la concentration plasmatique de kétone chez les sujets avec des injections d'insuline multiples T1DM ou une pompe à insuline. Bien que les patients recevant une thérapie à l'insuline avec une pompe aient participé à l'étude, aucune n'a été livrée à l'insuline dans une pompe automatisée (pompe 780) qui ajuste automatiquement le taux de perfusion d'insuline en fonction de la concentration plasmatique de glucose mesurée. Bien que des pompes à insuline automatisées aient été introduites pour pratiquer que l'année dernière, elles gagnent en popularité dans les soins des patients T1DM dans le monde. L'objectif de cet amendement est de démontrer l'efficacité (diminution de l'HbA1c) et la sécurité (aucune augmentation significative de la concentration plasmatique de cétone) de combinaison de dapagliflozine plus pioglitazone chez les patients T1DM recevant une thérapie d'isuline avec une pompe à insuline automatisée.

1. L'objectif principal de l'étude est d'examiner la diminution de l'HbA1c provoquée par la pioglitazone plus la dapagliflozine par rapport au placebo chez les patients T1DM recevant l'administration automatisée d'insuline (pompe 780).
2. Les objectifs secondaires de l'étude sont d'examiner l'effet de la pioglitazone plus la dapagliflozine sur la concentration plasmatique de cétone, le temps dans la gamme, le poids corporel et le taux d'hypoglycémie.

Conception de la recherche:

Critères d'inclusion:

1. Âge> 18 ans
2. T1DM
3. Autre que le diabète, les sujets doivent être en bonne santé générale, comme déterminé par l'examen physique, les antécédents médicaux, la chimie 20, la CBC, la TSH, l'analyse d'urine et l'EKG.
4. Concentration de peptide C à jeun <0,7 ng / ml
5. Mauvais contrôle glycémique (HbA1c = 7,0-11,0%)
6. Traitement avec plusieurs injections quotidiennes d'insuline (basal plus prandial) ou pompe à insuline
7. Dose totale quotidienne d'insuline ≥ 0,6 U / kg par jour
8. Dose d'insuline stable (± 4 unités) au cours des trois mois précédents.
9. EGFR ≥ 60 ml / min.
10. Poids stable sur les 3 mois précédents (± 3 livres) et qui ne participent pas à un programme d'exercice excessivement lourd

Critères d'exclusion

1. T2DM
2. Dose quotidienne d'insuline <0,6 U / kg par jour
3. Peptide c à jeun> 0,7 ng / ml
4. HbA1c <7,0% ou> 11,0%
5. EGFR <60 ml / min
6. Hématurie dans l'analyse d'urine
7. Test de grossesse de grossesse, de lactation, de grossesse positive ou de planification pour devenir enceinte l'année suivante. Les femmes de potentiel de procréation seront priées d'utiliser au moins deux méthodes de barrière avant d'être inscrites à l'étude.
8. Maladie du système d'organes majeur qui comprend: (i) une tumeur maligne ou des antécédents de malignité, y compris le cancer de la vessie; (ii) insuffisance cardiaque congestive ou antécédents de maladie coronarienne ou toute autre maladie cardiaque; (iii) maladie hépatique chronique ou LFT> 3 fois le niveau normal supérieur; (iv) les antécédents d'abus d'alcool ou de drogues; (v) antécédents de maladie pulmonaire chronique (par exemple, MPOC, asthme); (vi) antécédents de maladie rhumatismale; (vii) antécédents de pancréatite chronique ou de chirurgie pancréatique; (viii) Histoire de la chirurgie prévue par CVA ou TIA (IX) pendant l'étude; (x) antécédents d'infection par le VIH ou d'autres maladies immunitaires compromises; et l'histoire de la transplantation d'organes; (xi) Les patients qui prennent des médicaments, autres que l'insuline, connus pour affecter le métabolisme du glucose, par exemple la prednisone.
9. Preuve de rétinopathie diabétique proliférative
10. Patients inscrits dans un programme d'exercice lourd
11. Patients sous un régime cétogène
12. Antécédents d'hospitalisation pour ADK, hypoglycémie ou hyperglycémie incontrôlée au cours des 6 mois précédents.
13. Présence de symptômes d'un mauvais contrôle glycémique, par ex. polydipsie ou polyurée
14. Histoire de l'hypersensibilité à la dapagliflozine ou à la pioglitazone

Les patients seront examinés comme suit:

1. Dépistage: Les patients seront examinés avec des antécédents médicaux et un examen physique. Le sang sera prélevé pour CBC, Chem 20, Profil lipidique, TSH, insuline à jeun, C-peptide, cétones, test de grossesse et analyse d'urine. Toutes les mesures seront effectuées le matin après 10 à 12 heures pendant la nuit.
2. Dirigées dans la période (semaine 1-4) Après la détermination de l'admissibilité, les sujets recevront une mesure à jeun de: glucose plasmatique, insuline, cpeptide, glucagon, GLP-1, GIP, Hba1c, FFA, Ketones, Lactate, Probnp, CBC, Blood Chemistries, Lipid Profil, Erythropootit CA, le rapport créatinine urinaire / microalbumine et le rapport créatinine / glucose urinaire. L'EGFR sera calculé en utilisant la National Kidney Foundation (NKF) et la calculatrice de la Société américaine de néphrologie (ASN) CKD-EPI en utilisant l'équation de la créatinine tout en ajustant la surface du corps pour estimer le DFG. Ceci est centralisé pour tous les centres et fait par l'équipe du Texas Diabetes Institute. Une copie du calcul et des résultats de l'EGFR sera incluse dans le dossier des patients. Après avoir terminé les mesures de jeûne, les sujets commenceront une course de 4 semaines au cours de laquelle ils seront invités à poursuivre leur régime d'insuline quotidien inchangé, sauf indication contraire de l'équipe d'étude. Ils seront également invités à poursuivre leur mesure des niveaux quotidiens de glucose au moins 4 fois par jour (avant chaque repas et au lit) pour déterminer le taux de référence de l'hypoglycémie. Les sujets seront invités à poursuivre ce calendrier de mesure à domicile des taux plasmatiques de glucose jusqu'à la fin de l'étude (semaine 32) et à apporter les résultats de la mesure à chaque visite de suivi.

Pendant la course dans la période, la conformité des patients sera évaluée en examinant leur journal d'injection de dose d'insuline et la glycémie. La dose quotidienne de l'insuline dans le journal sera contrastée avec la concentration en plasma à jeun mesurée. Il convient de noter que la grande majorité des patients seront recrutés par les enquêteurs auprès de patients T1DM qui sont sous la garde pendant une longue période et leur conformité au traitement T1DM est bien connue des enquêteurs (voir la page 18 ci-dessous).

Les valeurs de glycédose dans la glycémie mesurées seront examinées à la fin de la semaine une première de la période, les sujets présentant des preuves d'hypoglycémie ou qui ont un FPG <120 mg / dl (mesuré avec du glumomètre après une nuit rapide) aura leur dose quotidienne ajustée en fonction de l'algorithme ci-dessous (ajustement de l'isuline basale) pour atteindre un objectif moyen de FPG> 120 mg / dLL comme une piste comme une conduite avec une conduite avec un objet dans un FPG moyen> 120 mg / dLL comme la piste comme une conduite avec une conduite avec un objet dans un FPG moyen> 120 Mg / DLL comme la conduite avec la Cluccel Les taux plasmatiques de glucose à domicile à domicile pendant la semaine 4. Étant donné que l'objectif principal de la présente étude est d'examiner l'efficacité de l'inhibiteur de SGLT2 avec et sans pioglitazone sur l'HbA1c, aucun ajustement de la dose d'insuline ne sera effectué pendant la période pendant la période ou au moment de démarrer le dapagliflozine sans preuves de l'hypoglycémie et du FPG> diminution de l'HbA1c causée par l'inhibiteur de SGLT2 et ne pas augmenter le risque de cétoacidose. Les changements dans la dose quotidienne de l'insuline seront autorisés après avoir démarré le traitement au dapagliflzoin pour éviter l'hypoglycémie (voir l'algorithme ci-dessous) et seront effectués sur la base des taux de glucose plasmatique mesurés à la maison et des résultats de CGM, et de la discrétion de l'enquêteur. Étant donné que des études antérieures (41) ont démontré que <20% de diminution de la dose d'insuline quotidienne minimise le risque de cétoacidose. Le changement de dose d'insuline à chaque visite de suivi sera limité à <10% de la dose quotidienne. La concentration plasmatique de cétone sera mesurée le lendemain avant d'effectuer un ajustement de dose d'insuline supplémentaire si nécessaire. Ce plan d'ajustement de la dose d'insuline minimise la réduction de la dose d'insuline au minimum requis pour éviter l'hypoglycémie et minimise le risque de cétoacidose. Les sujets présentant des preuves d'hypoglycémie ne seront pas autorisés à démarrer le traitement de la dapagliflozine avant que le CGM ne confirme l'élimination des épisodes hypoglycémiques.

Les patients dont la dose quotidienne de l'insuline nécessitaient un ajustement (en raison de l'hypoglycémie) seront observés chaque semaine pendant la période, et la dose quotidienne de l'insuline sera ajustée pour assurer une concentration de FPG> 120 mg / dL à 4 semaines sans événements hypoglycémiques.

Les sujets éligibles entreront dans l'exécution dans la période où les paramètres de la pompe seront ajustés chez les patients subissant des événements hypoglycémiques afin d'être éliminés.

Au cours de la course dans la période, les sujets seront invités à remplir un questionnaire vise à examiner la satisfaction de la gestion du glucose et l'impact de la thérapie combinée avec la pioglitazone plus la dapagliflozine sur la qualité de la gestion du glucose (voir le questionnaire ci-dessous). Les sujets seront invités à remplir le questionnaire sur la qualité de vie lors de la visite de suivi de la clinique LAS.

Les sujets éligibles sans preuve d'hypoglycémie seront randomisés en deux groupes à recevoir pendant 16 semaines en double aveugle ce qui suit: Le groupe 1 sera lancé sur la dapagliflozine 10 mg par jour plus 30 mg de pioglitazone. S'il est bien toléré, la dose de pioglitazone sera augmentée à 45 mg après 2 semaines. Les sujets du groupe 2 recevront un placebo correspondant.

Les sujets des deux groupes recevront des cétons et seront invités à mesurer leur concentration plasmatique de cétone chaque matin. Si la concentration plasmatique de cétone dépasse 1,0 mm, les sujets seront invités à contacter l'infirmière coordinatrice de l'étude.

Visites de suivi Après le début du traitement, les sujets seront observés en clinique (visite de la clinique) toutes les 4 semaines. Les appels téléphoniques (visites téléphoniques) seront également effectués par l'infirmière de l'étude toutes les 2 semaines ou au besoin. Lors de chaque visite de suivi (téléphone ou clinique), de brefs antécédents médicaux seront effectués. Les patients seront interrogés sur leurs antécédents médicaux et leur santé générale depuis la dernière visite de suivi. On leur posera des questions ouvertes, par exemple "Avez-vous eu des problèmes de santé depuis la dernière visite". Les données CGM et les niveaux de cétone seront examinées et enregistrées par l'infirmière coordinatrice de l'étude. Si des événements hypoglycémiques se produisent, les modifications des paramètres de la pompe (par ex. Le rapport des glucides, la cible du glucose et le temps d'insuline actif) seront fabriqués pour éliminer les événements hypoglycémiques. Sinon, aucun ajustement des paramètres de pompe ne sera effectué pendant l'étude.

Pendant la visite de la clinique, un examen physique sera effectué et le poids corporel, la pression artérielle et le pouls seront mesurés. L'échantillon de sang sera prélevé pour la mesure des concentrations de FPG, de cétone, de glucagon et de FFA et d'HbA1c. Les sujets seront invités à maintenir le contact téléphonique avec l'infirmière coordinatrice de l'étude et à l'informer de tout cas d'hypoglycémie, d'augmentation soudaine de la concentration plasmatique de glucose ou d'une augmentation de la concentration plasmatique de cétone> 1,0 mm, ou d'autres problèmes liés à la santé devraient se produire.

L'hypoglycémie sera définie comme une glycémie <70 mg / dL ou des symptômes hypoglycémiques qui se calment après l'ingestion des glucides et seront mesurés comme le temps inférieur à la plage. Une hypoglycémie sévère sera définie comme une hypoglycémie nécessitant une assistance tierce.

Les sujets recevront des stylos de Degludec en tant que sauvegarde à utiliser en cas de problème technique avec la pompe et seront invités à injecter immédiatement une dose d'insuline égale à leur schéma d'insuline basale en cas de problème technique avec la pompe et à contacter l'une des équipes d'étude pour tester immédiatement la fonction de la pompe.

Gestion des concentrations plasmatiques de cétone Nous instruireons les patients au moment du début du traitement (dapagliflozine plus pioglitazone ou placebo) à augmenter la consommation de liquide de 1 litre par jour pour compenser la perte d'eau urinaire (moyenne de 400 ml) causée par la dapagliflozine. Les patients seront également informés des signes et symptômes de l'acidose céto diabétique (nausées, douleurs abdominales, respiration rapide, etc.).

Si à tout moment, la concentration plasmatique de cétone dépasse 1,0 mm, les patients seront invités à contacter immédiatement l'infirmière coordinatrice de l'étude. Le facteur de précipitation possible pour la cétose sera examiné (par exemple, maladie aiguë ou stress). La pompe à insuline sera testée pour exclure la défaillance de la pompe. Les patients seront interrogés sur leur alimentation et leurs injections d'insuline pour garantir que l'augmentation de la concentration plasmatique de cétone n'est pas due à la non-adhérence à la thérapie ou à une pompe ou à une défaillance technique.

Si un facteur de précipitation pour la cétose est identifié. Les sujets seront invités à organiser une thérapie jusqu'à ce qu'il soit résolu, après quoi il sera redémarré.

Si un facteur précipitant est exclu et que l'augmentation de la concentration plasmatique de cétone> 1,0 mM persiste pendant 3 jours consécutifs, ou si la concentration plasmatique de cétone continue d'augmenter et de dépasser 1,5 mm, il sera considéré comme une cétose induite par le médicament. Les sujets ne seront pas aveugles. Si la cétose s'est produite chez le sujet recevant de la dapagliflozine plus la pioglitazone, l'étude sera terminée. La dose d'insuline est dégénérée jusqu'à ce que la cétose soit résolue. Cependant, si le patient reçoit un placebo, la dapagliflozine à étiquette ouverte plus la pioglitazone (45 mg) sera démarrée et continue pendant 16 semaines. Les patients continueront avec le calendrier des visites régulières jusqu'à la fin de l'étude.

Si une augmentation de la concentration plasmatique de cétone se produit chez les sujets recevant de la dapagliflozine à étiquette ouverte plus la pioglitazone, la thérapie médicamenteuse sera interrompue, la dose d'insuline est intensifiée et l'étude est terminée.

Résultat principal de l'étude: est le changement de la ligne de base à la semaine 16 dans l'HbA1c.

Les résultats secondaires comprennent:

1. Passer de la ligne de base à la semaine 16 à la concentration plasmatique de cétone
2. Passer de la ligne de base à la semaine 16 à temps dans la gamme, et le temps au-dessus de la plage
3. Incidence de l'hypoglycémie mesurée comme le temps en dessous de la plage
4. Changement de la ligne de base à la semaine 16 dans le calcul de la taille de l'échantillon de poids corporel Nous avons propulsé l'étude pour détecter une réduction de 0,5 mm de l'HbA1c (qui est cliniquement significative) de la semaine 0 à la semaine 16. Dans les études précédentes, l'écart type de la variation de l'HbA1c était de 0,6%. Nous avons calculé que 22 participants fournissent 90% de puissance pour détecter une réduction de 0,5% du bras de traitement par rapport au placebo à Alpha <0,05. Pour garantir 22 complets dans chaque bras, nous avons réglé la taille de l'échantillon sur 30 dans chaque groupe.

Analyse des données

Le changement de sujet avec HbA1c de la semaine 0 à la semaine 16 à la pioglitazone plus des sujets traités au dapagliflozine sera comparé aux sujets recevant un placebo avec ANVOA bidirectionnel. Ce contraste représentera l'effet de la dapagliflozine plus la pioglitazone sur l'HbA1c chez les patients T1DM par rapport au placebo. Les modèles linéaires à effets mixtes seront utilisés pour contraster les groupes de traitement en ce qui concerne les 5 mesures HbA1c répétées entre la semaine 0 et la semaine 16 en termes de temps et de traitement (placebo, pioglitazone plus dapagliflozine) et l'interaction Time by Time. Les résultats seront décrits avec des tracés de ligne moustaches par groupe de traitement. L'effet de la pioglitazone plus de la dapagliflozine par rapport au placebo à l'heure dans la gamme, les concentrations de cétone plasmatique, de glucagon et de FFA, et le poids corporel seront traités de manière similaire.

La signification de la différence dans la survenue d'événements indésirables avec le traitement (placebo, pioglitazone plus dapagliflozine) sera évaluée avec les tests exacts de Fisher dans la population de sécurité des patients qui reçoivent au moins une dose de placebo ou de pioglitazone plus dapagliflozin. Toutes les analyses d'efficacité seront effectuées chez des patients randomisés qui reçoivent au moins une dose de placebo ou de pioglitazone plus de la dapagliflozine (comme la population de sécurité). Tous les événements indésirables seront tabulés par le groupe de traitement, le terme préféré, la gravité (grave, pas grave), la gravité (sévère, pas sévère) et la parenté avec le traitement (non apparenté, éventuellement liée, probablement liée, liée). Toutes les chimies seront résumées par groupe de traitement, et les changements et les changements par rapport à la ligne de base. La moyenne, l'écart type, la médiane, le minimum et le maximum de résultats en continu distribués seront signalés. Les fréquences et les pourcentages de résultats catégoriels et binaires seront tabulés. Un diagramme de consort décrivant le nombre criblé, le nombre d'échecs d'écran par raison, le nombre randomisé par groupe de traitement, et par traitement le nombre de suivi perdu avec raison par raison, et le nombre terminant l'étude par protocole. L'efficacité sera évaluée dans la population par protocole de patients qui termineront l'étude par protocole. Les résultats des évaluations de l'efficacité en intention de traiter seront considérés comme une importance primordiale.

Résultats prévus

Nous prévoyons une diminution significative de l'HbA1c chez les sujets recevant de la dapagliflozine plus la pioglitazone par rapport au placebo, et la diminution de l'HbA1c sera associée à une augmentation significative du TIR et à une diminution du temps au-dessus de la plage sans une augmentation de la plage inférieure à la plage, démontrant la réduction sûre du HbA1c par l'hypoglycemine.

Nous prévoyons que la diminution de l'HbA1c chez les sujets recevant de la dapagliflozine plus la pioglitazone sera associée à une diminution significative de la dose quotidienne d'insuline requise. Surtout, malgré la diminution de la dose quotidienne de l'insuline, les sujets recevant de la dapagliflozine plus la pioglitazone ne subiront aucune augmentation significative des concentrations plasmatiques de FFA ou de cétone, soulignant en outre la sécurité de la diminution de l'HbA1c causée par la combinaison de la dapagliflozin et de la pioglitazone chez les patients atteints de Dapaglifin. Par conséquent, les résultats de la présente étude établiront la combinaison de la pioglitazone plus la dapagliflozine en tant que thérapie complémentaire efficace et sûre à l'insuline chez les patients T1DM recevant une administration automatique d'insuline.