難治性CSLEのBCMA/CD70 CAR-T療法の研究
BCMA/CD70標的キメラ抗原受容体T(car-t)reactory小児期の標的抗原受容体T(cart)療法の研究
調査の概要
詳細な説明
全身性エリテマトーデス(SLE)は深刻な自己免疫疾患であり、複数の臓器やシステムで大きな損傷を引き起こす可能性があり、最終的には障害や死亡をもたらします。 SLEの子供は、特に腎臓に特に臓器損傷のリスクがあり、成人と比較して、より重度で長期にわたる病気の経過を起こす傾向があります。
現在、SLEの一次治療は、症状を緩和するためにグルココルチコイドと免疫抑制剤に依存しています。 しかし、治療的治療がないため、患者はしばしば生涯にわたる薬を必要とします。 近年、BelimumabやRituximabなどの生物学的薬剤がSLEの治療のために導入されていますが、これらの薬剤は骨髄の自己免疫性B細胞を完全に排除することはできず、不十分な全体的な結果につながります。 さらに、薬物を止めることは再発につながる可能性があり、SLEの治療法はまだありません。患者は生涯にわたる薬の課題と不治の病に直面しています。 BCMA(B細胞成熟抗原)は、主に成熟Bリンパ球および血漿細胞の表面で主に発現する受容体であり、Bリンパ球成熟のマーカータンパク質として機能します。
B細胞活性化因子(BAFF)と増殖誘導リガンド(4月)は、BCMAの主要なリガンドです。 それらはBCMAと相互作用して細胞刺激シグナルを送信し、TRAF依存性NF-κBおよびJNK経路を活性化し、それによりB細胞の増殖と生存率を増加させます。 重要なことに、BCMAは長寿命の血漿細胞で高度に発現されており、CD19を発現しない8です。 したがって、BCMAは、末期分化した血漿細胞におけるCD19の不十分な発現のターゲティング欠陥を補償できます。 CD70は、TおよびB細胞の免疫共刺激分子であり、活性化されたT細胞の表面で高度に発現しています。 CD70/CD27経路は、T細胞の拡大と生存、抗原提示の共刺激、胚中心形成、B細胞活性化、抗体産生など、さまざまなメカニズムを通じて免疫と耐性を調節します。 B細胞の血漿細胞への分化において重要な役割を果たします。 CD27/CD70経路をブロックすると、メモリB細胞の血漿細胞への分化を阻害する可能性があります。 研究では、CD70は健康な人と比較してSLE患者のB細胞で過剰発現していることがわかりました。
この研究の目的は、難治性SLEの治療におけるBCMA/CD70 CAR-T細胞の安全性と有効性を評価することです。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前:Jianhua Mao, MD
- 電話番号:13516819071
- メール:maojh88@zju.edu.cn
研究連絡先のバックアップ
- 名前:Xue He
- 電話番号:15088688407
- メール:hexue1119@163.com
研究場所
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Zhejiang
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Hangzhou、Zhejiang、中国、310052
- 募集
- hildren's Hospital of Zhejiang University School of Medicine
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コンタクト:
- Xue He
- 電話番号:15088688407
- メール:hexue1119@163.com
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コンタクト:
- Jianhua Mao, Prof
- 電話番号:0571-56555983
- メール:maojh88@zju.edu.cn
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 子
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 年齢:5歳以上;
- Diagnosed with SLE according to the 2019 EULAR/ACR SLE classification criteria;Still in moderate to severe disease activity despite ≥3M of high dose glucocorticoids(prednisone≥1mg/kg/d or other equivalent amount of other steriod ), hydroxychloroquine and at least 2 of the following treatments(cyclophosphamide, MMF, azathioprine, methotrexate,シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、レフルノミド、テリタセプト、ベリウム、およびリツキシマブ);または標準的な治療に不寛容;
- SLEDAI 2Kスコア以上のスコア以上。
- 重要な臓器の機能は次のとおりです。心機能:左心室駆出率(LVEF)≥55%、心電図に明らかな異常はありません。腎機能:EGFR≥30ml/min/1.73m2肝臓 機能:Asparagus cochinchinensis Transase(AST)およびアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)≤3.0 ULN、血清中の総ビリルビン(TBIL)≤2.0×ULN;肺機能:深刻な肺病変はありません、SPO2以上。
- 以前のCAR-T療法はありません。または、CD19を標的とする自己または同種CAR-Tターゲティング(調査員によって評価されている)による以前の治療後の反応または不良。
- 白血球の基準または静脈内血液採取の基準を満たしました。
- 出産年齢の女性被験者の妊娠検査は、CAR-T注入後の最初の年に効果的な避妊対策を講じることに同意します。
- 参加者またはその保護者は、臨床試験に参加し、インフォームドコンセントフォームに署名することに同意します。インフォームドコンセントフォームは、臨床試験の目的と手順を理解し、研究に喜んで参加することを示しています。
除外基準:
- 中枢神経系(CNS)疾患:CNS神経尿は、60日以内に介入を必要とします);
- 重度の急性腎炎:輸血の3か月以内に腎補充療法を受け入れた、または受けた患者。または、Investgatorの意見では、高用量のグルココルチコイド(1mg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kgまたは同等のステリオヨード)、シクロホスファミド、またはMMF治療を必要とする研究の3 moth以内に重大な腎疾患を有する可能性が高い患者。
- スクリーニングの6か月以内に、先天性心疾患または急性心筋梗塞の病歴があります。または重度の不整脈(マルチソース頻繁な頻度上頻脈、心室性頻脈などを含む);または、中程度から大規模な心膜滲出液、深刻な心筋炎などと組み合わせる。または高血圧薬を必要とする不安定なバイタルサインを持つ患者
- グルココルチコイドまたは高用量の免疫抑制剤の長期使用を必要とする他の疾患に苦しむ。
- スクリーニングの1週間以内に全身治療を必要とする制御不能な感染、または活動的な感染症
- スクリーニングの2週間以内に臓器移植または造血幹細胞移植の既往、または≥グレード2 GVHD
- B型肝炎表面抗原(HBSAG)またはB型肝炎コア抗体(HBCAB)陽性および末梢血型肝炎ウイルス(HBV)DNA Titerは、通常の基準値範囲よりも大きくなります。または、C型肝炎ウイルス(HCV)抗体陽性および末梢血C型肝炎ウイルス(HCV)RNA力価が通常の基準値範囲よりも大きい。または、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)抗体に対して陽性。または梅毒検査陽性。またはサイトメガロウイルス(CMV)DNAテスト陽性。
- スクリーニングの4週間以内にライブワクチンを受けました。
- 血液妊娠検査で陽性の検査
- 以前または同時悪性腫瘍;
- 登録の1か月以内に他の臨床研究に参加した患者。調査員が研究に適さないと判断した他の条件。
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
- 主な目的:処理
- 割り当て:なし
- 介入モデル:単一グループの割り当て
- マスキング:なし(オープンラベル)
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的:Car-T治療グループ
この試験は、オープン、シングルアーム、多施設、用量増加試験として設計されました。
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3つの用量群(0.3×105/kg、1×105/kg、3×105/kg)がセットアップされ、安全で効果的な用量を探索するために、低用量群の登山から始まりました。
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この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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難治性SLEの患者におけるBCMA/CD70 CAR-T細胞療法の安全性
時間枠:3ヶ月
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実験室の価値の変化、心電図(ECG)、および有害事象(CTCAE)v5.0の共通用語基準によって評価されるバイタルサインを含む、AEおよびSAEの発生率と重症度。
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3ヶ月
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難治性SLEの患者におけるCAR-T細胞療法の効率
時間枠:6ヶ月
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SRI-4反応のある患者の数:SLEDAI-2K≥4ポイント改善、悪化のないPGA(<0.3ポイントを含む
増加)、Bilag 2004新しいドメインスコアがなく、新しいBドメインスコアが1つ以下。
ドリスの患者の数:SLEDAI-2K = 0および医師の世界的評価(PGA)<0.5を含む、血清学に関係なく、抗マラリア薬、低用量グルココルチコイド(GCS;プレドニゾロン≤5mg/日)、および/または有害な免疫抑制および生物学を含む。
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6ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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細胞動態
時間枠:6ヵ月
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末梢血中の定量的ポリメラーゼ連鎖反応 (qPCR) による CAR 導入遺伝子レベル。
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6ヵ月
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薬物動態の結果AUC
時間枠:3ヶ月
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28日間および灌流後90日で曲線下(AUC)(AUC28D/90D)
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3ヶ月
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自己抗体検出
時間枠:24か月
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BCMA/CD70 CAR-T細胞注入後の自己抗体検出。
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24か月
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疾患反応期間(DOR)
時間枠:24か月
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寛解の最初の調査員評価と、あらゆる理由からの進行または死亡の最初の調査員評価の間の時間。
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24か月
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者:Jianhua Mao, MD、Zhejiang University School of Medicine Children's Hospital
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Mackensen A, Muller F, Mougiakakos D, Boltz S, Wilhelm A, Aigner M, Volkl S, Simon D, Kleyer A, Munoz L, Kretschmann S, Kharboutli S, Gary R, Reimann H, Rosler W, Uderhardt S, Bang H, Herrmann M, Ekici AB, Buettner C, Habenicht KM, Winkler TH, Kronke G, Schett G. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nat Med. 2022 Oct;28(10):2124-2132. doi: 10.1038/s41591-022-02017-5. Epub 2022 Sep 15. Erratum In: Nat Med. 2023 Nov;29(11):2956. doi: 10.1038/s41591-022-02091-9.
- Charras A, Smith E, Hedrich CM. Systemic Lupus Erythematosus in Children and Young People. Curr Rheumatol Rep. 2021 Feb 10;23(3):20. doi: 10.1007/s11926-021-00985-0.
- Accapezzato D, Caccavale R, Paroli MP, Gioia C, Nguyen BL, Spadea L, Paroli M. Advances in the Pathogenesis and Treatment of Systemic Lupus Erythematosus. Int J Mol Sci. 2023 Mar 31;24(7):6578. doi: 10.3390/ijms24076578.
- Schett G, Muller F, Taubmann J, Mackensen A, Wang W, Furie RA, Gold R, Haghikia A, Merkel PA, Caricchio R, D'Agostino MA, Locatelli F, June CH, Mougiakakos D. Advancements and challenges in CAR T cell therapy in autoimmune diseases. Nat Rev Rheumatol. 2024 Sep;20(9):531-544. doi: 10.1038/s41584-024-01139-z. Epub 2024 Aug 6.
- Winter O, Dame C, Jundt F, Hiepe F. Pathogenic long-lived plasma cells and their survival niches in autoimmunity, malignancy, and allergy. J Immunol. 2012 Dec 1;189(11):5105-11. doi: 10.4049/jimmunol.1202317.
- Liu Q, Deng Y, Liu X, Zheng Y, Li Q, Cai G, Feng Z, Chen X. Transcriptomic analysis of B cells suggests that CD70 and LY9 may be novel features in patients with systemic lupus erythematosus. Heliyon. 2023 Apr 23;9(5):e15684. doi: 10.1016/j.heliyon.2023.e15684. eCollection 2023 May.
- Wang W, He S, Zhang W, Zhang H, DeStefano VM, Wada M, Pinz K, Deener G, Shah D, Hagag N, Wang M, Hong M, Zeng R, Lan T, Ma Y, Li F, Liang Y, Guo Z, Zou C, Wang M, Ding L, Ma Y, Yuan Y. BCMA-CD19 compound CAR T cells for systemic lupus erythematosus: a phase 1 open-label clinical trial. Ann Rheum Dis. 2024 Sep 30;83(10):1304-1314. doi: 10.1136/ard-2024-225785.
便利なリンク
- BCMA-CD19 compound CAR T cells for systemic lupus erythematosus: a phase 1 open-label clinical trial.
- Transcriptomic analysis of B cells suggests that CD70 and LY9 may be novel features in patients with systemic lupus erythematosus.
- Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus.
- Systemic Lupus Erythematosus in Children and Young People.
- Advances in the Pathogenesis and Treatment of Systemic Lupus Erythematosus
- Pathogenic long-lived plasma cells and their survival niches in autoimmunity, malignancy, and allergy.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
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- PBC088
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