進行性悪性固形腫瘍におけるCDH17 CAR-T療法
CDH17陽性の進行性悪性固形腫瘍患者におけるUCLH80-1細胞の安全性と予備有効性に関する探索的研究
この研究で使用されている調査生成物であるUCLH801細胞は、CDH17を標的とするCAR-T細胞療法です。 提案された適応には、結腸直腸癌、胃癌、膵臓癌、胆道腫瘍、神経内分泌腫瘍、卵巣癌、肺がんなどのCDH17陽性進行固形腫瘍が含まれます。 この研究の主な目的は、CDH17陽性の進行性悪性固形腫瘍患者のUCLH801細胞の安全性と忍容性を評価することです。 二次目標には、UCLH801細胞の予備的な有効性、身体の薬物動態と薬力学、および免疫原性の評価が含まれます。
この研究の目的は、UCLH801細胞の注入が、臨床検査結果の不快感や変化など、患者の体にどのように影響するかを観察することを目的としています。 さらに、UCLH801細胞が腫瘍に影響を与えるかどうかを評価します。 さらに、この研究では、UCLH801細胞がどのように代謝されるかを調査します。彼らが彼らの効果を発揮するメカニズム、およびUCLH801細胞に対する免疫応答または拒絶を開発する方法。
調査の概要
詳細な説明
試験は、連続相IA（用量発見）および位相IB（用量拡張）段階を介して進行します。 フェーズIAの停止トリガーには、推奨されるフェーズII用量（RP2D）の確認または任意の用量レベルでの調査員検証の有利な治療指数のいずれかが含まれます。 施設内審査委員会へのポストフェーズIAの完了、プロトコル修正委員会は、特定の悪性腫瘍全体にわたってマルチコホート拡張（n = 9-18/コホート）を特徴とするフェーズIBの開始に先行します：結腸直腸腺癌（CRC）、胃癌（GC）、高段階の卵巣癌（BC）、HGS（BC）、肺癌（NSCLC）、SCLC、転移性去勢耐性前立腺癌（MCRPC）、透明細胞腎細胞癌（CCRCC）、および子宮頸部扁平上皮癌（CSCC）など。
この研究には3つの用量レベルがあり、9〜18人の被験者の登録が推定されている「3+3デザイン」に従います。 最終的なサンプルサイズは、用量制限毒性（DLT）の発生、DLTを観察する前の用量エスカレーション群の数、および最大耐量用量（MTD）に依存します。 細胞産生の調製障害またはその他の理由（細胞調製中の急速な疾患の進行など）の可能性を考慮すると、被験者は最終的に細胞注入療法を受けることができないことにつながるため、細胞収集と調製プロセスの参加者の数は、計画された症例数よりも大きい場合があります。
用量制限毒性（DLT）の観察期間は、細胞注入の開始から細胞注入が完了してから4週間後に設定されています（D0〜D28）。
この臨床研究における細胞注入療法の開始線量は1.0×10^6/kgに設定されており、最大用量は6.0×10^6/kgに設定されています。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- 初期フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Weijia Fang, Doctor
- 電話番号：+86-0571-87235147
- メール：weijiafang@zju.edu.cn
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Hangyu Zhang
- 電話番号：+86-0571-87235149
- メール：zhanghangyu@zju.edu.cn
研究場所
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Zhejiang
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Hangzhou、Zhejiang、中国
- 募集
- the First Affiliated Hospital Zhejiang University School of Medicine
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コンタクト：
- Hangyu Zhang
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準：
- 結腸直腸癌、胃癌、膵臓癌、および胆道腫瘍を含むがこれらに限定されない組織病理学的に確認された悪性固形腫瘍。
- 患者は標準的な治療に失敗したか、標準治療に耐えられない、または効果的な治療オプションがない必要があります。
- Recist v1.1基準で定義されている少なくとも1つの測定可能な病変。
- 腫瘍組織は、以前の腫瘍生検または新しい腫瘍標本を提供することにより、利用可能でなければなりません。
- 腫瘍標本は、免疫組織化学（IHC）または免疫細胞化学（ICC）染色によりCDH17陽性として確認する必要があります。
- 東部協同組合腫瘍学グループ（ECOG）パフォーマンスステータス0-1。
- 予想生存時間≥3か月。
- 適切な臓器機能：血液学：絶対好中球数（ANC）≥1.5×10⁹/L;絶対リンパ球数（ALC）≥0.5×10⁹/L。 ヘモグロビン（HGB）≥80g/L;血小板数（PLT）≥75×10⁹/L。 肝臓機能：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST/SGOT）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT/SGPT）≤3.0×ULN（原発性肝臓腫瘍または肝臓転移の患者の場合は5.0×ULN以下）;合計ビリルビン≤1.5×ULN（原発性肝臓腫瘍または肝臓転移の患者の場合は3.0×ULN;ギルバート症候群の場合は3×ULN以下、直接ビリルビン≤1.5×ULN）。 凝固：国際正規化比（INR）≤1.5×ULN（治療抗凝固剤を使用しない限り）;活性化された部分トロンボプラスチン時間（APTT）≤1.5×ULN（治療的抗凝固剤を服用しない限り）。 腎機能：血清クレアチニン（CR）≤1.5×ULNまたはクレアチニンクリアランス速度≥60mL/min（Cockcroft-Gaultフォーミュラに基づく）。 心機能：左心室駆出率（LVEF）≥50％（心エコー造影により確認）。 肺機能：補足酸素なしの安静時酸素飽和度（SPO₂）> 92％。
- 出産可能性の女性参加者は、妊娠検査が陰性でなければなりません。
- 出産可能性のある女性参加者または出産可能性のあるパートナーを持つ男性参加者は、研究中および最終細胞注入後1年間、効果的な避妊を使用することに同意する必要があります。
- インフォームドコンセントフォームに署名する意欲、研究の手順を遵守するための研究の理解と合意を示します。
除外基準：
- 妊娠または母乳育児の女性。
- B型肝炎表面抗原（HBSAG）、または末梢HBV DNAレベルを検出の下限を超える末梢HBV DNAレベルを伴う陽性B型肝炎またはB型肝炎コア抗体（HBCAB）。
- C型肝炎ウイルス（HCV）抗体は、末梢HCV RNAレベルを検出の下限を超えています。
- 陽性HIV抗体。
- 陽性梅毒特異的および非特異的抗体検査。
- 以前の治療（手術、化学療法、放射線療法、標的療法、免疫療法など）による非女性的毒性は、≤CTCAEグレード1（脱毛および末梢感覚神経障害を除く）には解決されていません。
- 免疫抑制を必要としない移植（角膜または植物移植など）を除き、以前の同種組織または臓器移植（骨髄、幹細胞、肝臓、腎臓などを含む）。
- この研究内でCAR-T注入を受けた患者を除き、以前にCDH17 CAR-T療法を受けた患者。
- インフォームドコンセントに署名する4週間以内に大規模な手術を受け、完全に回復していないか、深刻な未解決の外傷の歴史があります。
- 既知の中枢神経系（CNS）転移（無症候性の脳転移または安定した臨床症状を除き）。
- インフォームドコンセントに署名する前に6か月以内に全身性コルチコステロイド治療を必要とする重度の活動性感染症または肺疾患。
- 症候性うっ血性心不全（NYHAクラスII-IV）、重度の大動脈狭窄、または症候性僧帽弁狭窄症。
- QTC> 450ミリ秒またはQTC> 480ミリ秒を示すECG。
- 制御されていない高血圧（SBP≥160mmHgおよび/またはDBP≥100mmHg）。
- インフォームドコンセントに署名する6か月以内に脳血管事故。
- 免疫抑制治療を必要とする活性、慢性、または再発性重度の自己免疫疾患（例外を除く）。
- 原発または二次免疫不全のあらゆる形態。
- 調査員が判断した臓器の穿孔または出血のリスク。
- 薬物/成分の研究に対する重度の全身過敏症反応。 - インフォームドコンセントに署名する前に4週間以内に、弱毒化ワクチンを受け取りました。
- インフォームドコンセントに署名する4週間以内に別の臨床研究に参加しました。
- 適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたはその場がんを除き、過去5年以内に別の悪性腫瘍の歴史。
- 神経精神障害または捜査官が参加するのに適さないとみなされる状態と診断されました。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：CDH17 CAR-T treatment arm
In this study, patients with advanced malignant solid tumors with positive CDH17 expression will be enrolled in a traditional "3+3 design" dose climb test. The initial dose of cell therapy in this clinical study was set at 1.0×10^6/Kg and the maximum dose was set at 6.0×10^6/Kg. |
この臨床研究における細胞療法の初期用量は1.0×106/kgに設定され、最大用量は6.0×106/kgに設定されました。
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実験的：FAST LACO-Stim CDH17 CAR-T treatment arm
Intravenous infusion of FAST LACO-Stim CDH17 CAR-T cells by 2 dose levels.In this study, patients with advanced malignant solid tumors with positive CDH17 expression will be enrolled to receive the upgraded FAST LACO-Stim CDH17 CAR-T cells.
The dose escalation will follow a modified "3+3 design".
The initial dose of cell therapy was set at 3.0×10^4/kg, and the maximum dose was set at 1.0×10^5/kg.
During dose escalation, the investigator may adjust the dose level as appropriate based on the accumulated human safety and tolerability, pharmacokinetic, and pharmacodynamic data.
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The initial dose of LACO-Stim CDH17 CAR-T cell therapy in this clinical study was set at 3.0×104/kg and the maximum dose was set at 1.0×105/kg.
Subjects will be treated with Fludarabine and Cyclophosphamide based lymphodepleting chemotherapy before CAR-T cell infusion.
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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CDH17の陽性発現を伴う進行性悪性固形腫瘍の患者におけるUCLH801細胞の安全性
時間枠：CAR-T細胞注入の28日後
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用量制限毒性（DLT）イベントの数と重症度およびUCLH801細胞の注入後の被験者で発生するすべての有害事象。推奨されるフェーズII用量（RP2D）の決定。
定期的な分析は、CDH17発現強度、以前の治療系統、腫瘍の負担などのサブグループ分析を含む、用量エスカル段階で実施される場合があります。
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CAR-T細胞注入の28日後
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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CDH17を発現する進行性悪性固形腫瘍の患者におけるUCLH801細胞の予備的な反応率を評価します。
時間枠：64日
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有効性：客観的応答率（ORR）および疾病管理率（DCR）に基づいて評価
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64日
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被験者におけるUCLH801細胞の薬力学（PD）特性を評価する
時間枠：28日
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薬力学：IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IFN-γなど、さまざまな時点での血液/血清のサイトカインレベル。
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28日
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血清中の抗UCLH801細胞抗体の濃度を評価します
時間枠：28日
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血清中の抗UCLH801細胞抗体の産生
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28日
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CDH17を発現する進行性悪性固形腫瘍の患者におけるUCLH801細胞の予備的な反応率を評価します。
時間枠：2年
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登録されているすべての患者のPFSとOSを評価します
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2年
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UCLH801細胞のピーク血漿濃度（CMAX）を評価します
時間枠：28日
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細胞注入後、ピーク濃度（CMAX）、ピーク濃度（TMAX）に到達する時間
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28日
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UCLH801細胞の曲線（AUC）の下の長年の領域を評価します。
時間枠：90日
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薬物動態：細胞注入後、末梢血中のUCLH801細胞の0から90日（AUC0-90）の曲線下（AUC）の下の面積。
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90日
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UCLH801細胞の血漿濃度対時間曲線（AUC）の下の領域を評価する
時間枠：28日
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細胞注入後、0〜28日間（AUC0-28）の曲線（AUC）の下の領域を評価します
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28日
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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UCLH801細胞注入の前後の腫瘍組織のT細胞浸潤および腫瘍微小環境成分の変化を探ります。
時間枠：64日
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UCLH801細胞注入の前後の腫瘍組織における抗CDH17 CAR+ T細胞、TREG細胞、MDSC、TAM、TAFなどの分布、量、および割合。
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64日
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T細胞表現型、機能、持続性、および遺伝子発現プロファイルの変化と、臨床反応との相関関係を調べます。
時間枠：64日
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T細胞表面マーカー（CD3、CD4、CD8、CD45RA、CD95、IL-2Rβ、CCR7、CD62L、PD1、TIM-3、LAG-3など）の発現と割合は、末梢血、腫瘍組織、および胸膜/腹水における。 末梢血、腫瘍組織、胸膜/腹水におけるT細胞の単一細胞トランスクリプトーム分析。 |
64日
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異なる発現レベルのCDH17を持つ患者におけるUCLH801細胞の予備反応率のサブグループ評価。
時間枠：64日
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異なる発現レベルのCDH17の患者におけるUCLH801細胞のORRおよびDCRのサブグループ評価
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64日
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異なる発現レベルのCDH17の患者におけるUCLH801細胞の生存時間のサブグループ評価。
時間枠：64日
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異なる発現レベルのCDH17の患者におけるUCLH801細胞のPFSおよびOSのサブグループ評価
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64日
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異なる腫瘍負荷レベルの患者におけるUCLH801細胞の生存時間のサブグループ評価。
時間枠：64日
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異なる腫瘍負荷レベルの患者におけるUCLH801細胞のPFSおよびOSのサブグループ評価。
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64日
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異なる腫瘍負荷レベルの患者におけるUCLH801細胞の予備反応率のサブグループ評価。
時間枠：64日
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異なる腫瘍負荷レベルの患者におけるUCLH801細胞のORRおよびDCRのサブグループ評価。
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64日
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異なる腫瘍組織学の患者におけるUCLH801細胞の予備反応率のサブグループ評価。
時間枠：64日
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異なる腫瘍組織学の患者におけるUCLH801細胞のORRおよびDCRのサブグループ評価。
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64日
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異なる腫瘍組織学の患者におけるUCLH801細胞の生存時間のサブグループ評価。
時間枠：64日
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異なる腫瘍組織学の患者におけるUCLH801細胞のPFSおよびOSのサブグループ評価。
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64日
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異なる以前の治療レジメン患者におけるUCLH801細胞の生存時間のサブグループ評価。
時間枠：64日
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異なる以前の治療レジメンの患者におけるUCLH801細胞のPFSおよびOSのサブグループ評価。
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64日
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異なる以前の治療レジメン患者におけるUCLH801細胞の予備奏効率のサブグループ評価。
時間枠：64日
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異なる以前の治療レジメンの患者におけるUCLH801細胞のORRおよびDCRのサブグループ評価。
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64日
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協力者と研究者
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研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- UCLH801-II
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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