メトトレキサート、カペシタビン、ベバシズマブVsと組み合わせたヒドロキシクロロキンの有効性と安全性RAS遺伝子の変異を伴う耐抵抗性転移性結腸直腸癌の参加者のレゴラフェニブ (x-МАР)
RAS遺伝子の変異を伴う耐衝撃性転移性結腸がんの参加者におけるメトトレキサート、カペシタビン、ベバシズマブとレゴラフェニブと組み合わせたヒドロキシクロロキンの有効性と安全性を比較するランダム化試験
調査の概要
詳細な説明
RAS陽性転移性結腸直腸癌（MCRC）の前処理患者の潜在的な治療オプションの1つは、ヒドロキシクロロキンです。 KRAS変異は、MAPK/ERKやPI3K/Aktなどの経路を介して、制御されていない増殖と細胞の生存を促進します。 KRAS変異腫瘍細胞の経路は、オートファジーを活性化して細胞成分をリサイクルし、低酸素症や栄養剥離などのストレス条件下で成長を維持します。 オートファジーは、生存促進メカニズムとして機能し、腫瘍細胞が化学療法や放射線療法などの固有のストレッサーや治療に抵抗できるようにします。 ヒドロキシクロロキンは、オートファゴソームとリソソームの融合をブロックすることによりオートファジーを阻害します。 これにより、細胞内の損傷したオルガネラと毒性代謝物が蓄積され、最終的にアポトーシスが引き起こされます。 オートファジーを抑制すると、酸化ストレスを増加させることにより腫瘍細胞代謝を破壊する可能性があります。 実験モデルでは、Kras-mutant腫瘍は、ヒドロキシクロロキンなどのオートファジー阻害剤に対する感受性の向上を実証しました。 マウス研究では、ヒドロキシクロロキンと化学療法またはトラメチニブなどのMAPK経路阻害剤を組み合わせて、抗腫瘍の有効性を増強しました。 複数の研究では、ヒドロキシクロロキンが標的療法または化学療法と組み合わせると、迅速な客観的反応を達成することが報告されています。 ただし、後天性抵抗の急速な発展は依然として課題です。
メトトレキサートとカペシタビンは、ヒドロキシクロロキンに対する後天性耐性を克服するためのオプションと見なされる場合があります。 Kras-mutant腫瘍は、DNA修復システムで頻繁に欠陥を示します。 メトトレキサートはチミジル酸合成を阻害し、DNA損傷の蓄積、特にウラシルの誤った組み込みを引き起こし、「チミジル酸誘発ストレス」および細胞死につながります。 KRAS遺伝子に変異を持つ細胞は、RFCやFPGなどの葉酸輸送体の発現を増加させている可能性があり、メトトレキサートなどの抗フォレートに対してより感覚的になります。 これにより、細胞内薬物の蓄積と細胞毒性効果が増加します。 前臨床研究により、KRAS変異を伴う腫瘍細胞におけるメトトレキサートへの曝露は、KRAS遺伝子のmRNA発現とKRASタンパク質の総レベルを有意に減少させることが示されています。 カペシタビンのようなフルオロピリミジンと組み合わせると、メトトレキサートはDNA合成の抑制を促進する可能性があります。これは、KRAS変異腫瘍の重要な脆弱性です。
カペシタビンは、ヒドロキシクロロキン曝露によって増幅される可能性のあるプロセスである、Kras陽性腫瘍のTrail誘発アポトーシスに対する感受性を増加させます。 ベバシズマブは、血管透過性を低下させることにより腫瘍内の薬物濃度を増加させることにより、化学療法薬の腫瘍細胞への送達を改善するために使用できます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Sergey V. Orlov, Professor
- 電話番号：+79811957915
- メール：orloff-sv@mail.ru
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Aram A. Musaelyan, PhD
- 電話番号：+79990263455
- メール：a.musaelyan8@gmail.com
研究場所
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St. Petersburg、ロシア連邦、197022
- 募集
- First Pavlov State Medical University
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コンタクト：
- Aram A. Musaelyan, PhD
- 電話番号：+79990263455
- メール：a.musaelyan8@gmail.com
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主任研究者：
- Sergey V. Orlov, Professor
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副調査官：
- Aram A. Musaelyan, PhD
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副調査官：
- Egor P. Dykin, MD
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準：
- 東部協同組合腫瘍学グループ（ECOG）パフォーマンスステータス0-1
- 書面によるインフォームドコンセントを提供します
- 18歳以上
- 遠隔転移を伴う結腸直腸癌（CRC）の組織学的に確認された診断。
- KRASまたはNRAS遺伝子の変異の存在。
- 参加者は、抗血管新生剤と組み合わせて少なくとも2列の全身化学療法を受けたときに、転移性結腸直腸癌の治療と疾患の進行を経験したことがなければなりません。
- 患者は以前、オキサリプラチンおよびイリノテカン含有レジメンを投与され、これらの化学療法剤に対する耐性を発症しています。
除外基準：
- 臨床的に重大な心血管疾患の存在：重度または不安定な虚血性心疾患、心筋梗塞の病歴、ニューヨーク心臓協会クラスIII/IVうっ血性心不全、心室性不整脈。
- スクリーニングの6か月以内に脳卒中および/または一時的な虚血攻撃。
- 制御されていない高血圧
- 非黒色腫の皮膚がんを除く以前の悪性腫瘍の既往、または無作為化の少なくとも2年前に完全な寛解が達成され、研究期間中に追加の療法は必要ありません。 がんの肝臓病にかかっている患者は、調査員の評価に従って除外されるべきです。
- CNS転移のある患者は、転移が適切に治療されている場合にのみ対象となります。
- 絶対好中球数（ANC）<1.5×109/L、血小板数<100×109/L、またはヘモグロビン<9.0 g/dL。
- 血清総ビリルビン> 1.5×通常の上限（ULN）。 ギルバート症候群、ビリルビン<2 x uln、および通常のAST/ALTの参加者は適格です。
- アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）> 3×ULN;
- 血清クレアチニン> 1.5×uln。
- 血栓塞栓性イベントの歴史
- 研究薬の成分に対するアレルギー反応の存在
- QT延長および/またはトルサードドポイントを引き起こす既知のリスクを伴う併用薬。
- 抗がん全身療法、放射線療法
- 妊娠または授乳中の女性。
- CTCAE V5.0の基準によると、グレード2以下の毒性の未解決の有害事象の存在は、以前の治療（脱毛症または神経毒性グレード以下を除く）からです。
- その他の深刻または制御されていない医学的障害、活動的な感染、身体検査の発見、臨床検査の発見、精神状態の変化、または研究者の意見では、患者の研究要件に準拠する能力を制限し、患者のリスクを大幅に増加させる、または研究結果の解釈可能性に影響を与えるものがあります。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：実験グループX-Map
この患者コホートは、X-Mapレジメン（ヒドロキシクロロキン +メトトレキサート +カペシタビン +ベバシズマブ）による全身療法を受けます。
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ヒドロキシクロロキン200 mg TID PO+メトトレキサート2.5 mgは週に2回PO+カペシタビン1000 mg/m2 PO入札14日間、1日ごとに14日間+ベバシズマブ7.5 mg/m2 IVを3週間ごとに入札します。
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アクティブコンパレータ：コンパレータアーム
この患者グループは、現地基準に従って全身療法（レゴラフェニブ）を受けます。
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1〜21日、28日ごとに毎日160 mgのPOを160 mg PO：1〜7日目に毎日レゴラフェニブ80 mg PO、続いて8〜14日目に毎日120 mg POが続き、15〜21日目に毎日160 mg POが続き、28日間、2番目、および後続のサイクルごとに160 mg POが160 mg PO日1日1〜21日ごとに160 mg PO
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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固形腫瘍バージョン1.1（Recist 1.1）の応答評価基準あたりの客観的回答率（ORR）
時間枠：ランダム化から、最高の全体的な応答の最初のドキュメントまで（最大24か月）
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客観的な回答率（ORR）は、RECISTバージョン1.1基準を使用して調査員によって評価された、確認された完全な応答（CR）または部分的な応答（PR）を含む全体的な結果が含まれる参加者の割合として定義されました。
PRは、ベースライン測定と比較して、標的病変の総直径が最低30％減少することに対応しています。
CRは、特定されたすべての標的病変の総消失を示します。
さらに、病理学的リンパ節（ターゲットまたは非ターゲットに分類）は、10ミリメートル（mm）未満の短軸測定に縮小する必要があります。
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ランダム化から、最高の全体的な応答の最初のドキュメントまで（最大24か月）
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固形腫瘍の応答評価基準バージョン1.1（RECIST 1.1）あたりの無増悪生存（PFS）
時間枠：ランダム化から客観的な進行または死亡の最初の文書まで、どちらか最初の（最大24か月）
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無回生生存（PFS）は、ランダム化から記録された疾患進行（PD）の最初の発生までの時間（あらゆる原因による死亡まで）として定義されました。
RECIST 1.1基準によれば、PDは、研究中に記録された最小の合計と比較して、5 mm以上の絶対増加とともに、標的病変の総直径の少なくとも20％の拡大によって特徴付けられました。
新しい病変の発達もPDに分類されました。
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ランダム化から客観的な進行または死亡の最初の文書まで、どちらか最初の（最大24か月）
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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全生存（OS）
時間枠：ランダム化から客観的な進行または死亡の最初の文書まで、どちらか最初の（最大24か月）
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全生存（OS）は、あらゆる原因に起因するランダム化の日付から死亡までの期間（数か月で）として測定されました。
データ分析の時点で死亡したことがなかった参加者は、最近の確認日に検閲されました。
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ランダム化から客観的な進行または死亡の最初の文書まで、どちらか最初の（最大24か月）
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固形腫瘍バージョン1.1（RECIST 1.1）の応答評価基準あたりの疾病管理率（DCR）
時間枠：ランダム化から客観的な進行または死亡の最初の文書まで、どちらか最初の（最大24か月）
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DCRは、完全な応答（CR）、部分反応（PR）、または安定した疾患（SD）が最良の全体的な反応として確認された参加者の割合として定義され、標的病変と非標的病変の両方のRECISTバージョン1.1基準を使用して評価されました。
PR：初期ベースライン測定に対する標的病変の総直径の少なくとも30％の減少。
CR：特定されたすべての標的病変の完全な解像度。
病理学的リンパ節（ターゲットまたは非ターゲット）も、10 mm未満に短軸の減少を示す必要があります。
SD：PR基準を満たすのに十分な収縮も、進行性疾患（PD）として資格を得るのに十分な成長を満たすのに十分な収縮も示す病変（研究中に記録された最小の総病変サイズを基準点として使用します。
PD：記録された最低測定（NADIR）と比較して、ターゲット病変の総直径が最低20％増加することとして定義されています。これには、5 mm以上の絶対増加も含まれます。
新しい病変の出現もPdを構成します。
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ランダム化から客観的な進行または死亡の最初の文書まで、どちらか最初の（最大24か月）
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固形腫瘍における応答（DOR）の応答（DOR）評価基準バージョン1.1（Recist 1.1）
時間枠：ランダム化から客観的な進行または死亡の最初の文書まで、どちらか最初の（最大24か月）
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DORは、部分的な応答（PR）または完全な応答（CR）の最初の文書化から、RECISTバージョン1.1基準（CR）から、最初の確認された疾患進行のインスタンス（PD）または死亡のいずれか前のいずれの場合からの時間として、時間として測定されました。
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ランダム化から客観的な進行または死亡の最初の文書まで、どちらか最初の（最大24か月）
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治療に浸透した有害事象（ティー）と深刻なお茶を持つ参加者の数
時間枠：研究医薬品局の開始から約38ヶ月まで
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有害事象（AE）とは、治療に因果的に関連しているかどうかに関係なく、薬用製品を含む臨床試験の参加者が経験する不利なまたは意図しない医療イベントを指します。
治療消費性の有害事象（TEAE）は、次のAEとして定義されました。治療の開始後、または不特定の発症日があり、治療前に存在していましたが、治療開始後に重症度が悪化し、研究薬の最終用量またはその後の抗腫瘍療法の開始後30日後まで継続しました。
さらに、治療関連とみなされる深刻な有害事象（SAE）は、この30日以内に発生したとしても、TEAEとして分類されました。
発症日が欠落しているか、発症されていないAESもティーに分類されました。
有害事象は、有害事象の一般的な用語基準（CTCAE）バージョン5.0を使用して格付けされました。
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研究医薬品局の開始から約38ヶ月まで
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協力者と研究者
スポンサー
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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