Eficácia e segurança da hidroxicloroquina combinada com metotrexato, capecitabina e bevacizumabe vs. Regorafenibe em participantes com câncer colorretal metastático refratário com mutações nos genes Ras (x-МАР)

Uma opção terapêutica potencial para pacientes pré-tratados com câncer colorretal metastático RAS positivo (MCRC) pode ser hidroxicloroquina. A mutação KRAS impulsiona a proliferação não controlada e a sobrevivência celular através de vias como MAPK/ERK e PI3K/AKT. As vias nas células tumorais KRAS-mutante ativam a autofagia para reciclar componentes celulares e sustentar o crescimento em condições de estresse, como hipóxia ou privação de nutrientes. A autofagia serve como um mecanismo pró-sobrevivência, permitindo que as células tumorais resistam a estressores e tratamento intrínsecos, como quimioterapia ou radioterapia. A hidroxicloroquina inibe a autofagia, bloqueando a fusão de autofagossomos com lisossomos. Isso resulta no acúmulo de organelas danificadas e metabólitos tóxicos dentro da célula, desencadeando a apoptose. A supressão da autofagia também pode interromper o metabolismo das células tumorais aumentando o estresse oxidativo. Em modelos experimentais, os tumores mutantes de KRAS demonstraram sensibilidade aprimorada aos inibidores da autofagia, como a hidroxicloroquina. Em estudos murinos, combinando hidroxicloroquina com quimioterapia ou inibidores da via MAPK, como o trametinibe, a eficácia antitumoral aumentada. Vários estudos relataram que a hidroxicloroquina atinge respostas objetivas rápidas quando combinadas com terapia ou quimioterapia direcionada. No entanto, o rápido desenvolvimento da resistência adquirida continua sendo um desafio.

O metotrexato e a capecitabina podem ser considerados como opções para superar a resistência adquirida à hidroxicloroquina. Os tumores mutantes de KRAS freqüentemente exibem defeitos em sistemas de reparo de DNA. O metotrexato inibe a síntese de timidilato, causando o acúmulo de danos ao DNA, especialmente a incorretamente a incorporação de uracil, o que leva a "estresse induzido por timidilato" e morte celular. Células com mutações no gene KRAS podem ter aumentado a expressão de transportadores de folato, como RFC ou FPGS, tornando -os mais sensíveis a antifolatos como o metotrexato. Isso aumenta o acúmulo de medicamentos intracelulares e os efeitos citotóxicos. Estudos pré -clínicos mostraram que a exposição ao metotrexato nas células tumorais com mutações KRAS diminui significativamente a expressão do mRNA do gene KRAS e os níveis totais da proteína KRAS. Quando combinados com fluoropirimidinas como a capecitabina, o metotrexato pode aumentar a supressão da síntese de DNA, que é uma vulnerabilidade crítica em tumores KRAS-mutantes.

A capecitabina aumenta a sensibilidade dos tumores positivos para KRAS à apoptose induzida por trilhas, um processo que pode ser amplificado pela exposição à hidroxicloroquina. O bevacizumab pode ser usado para melhorar a entrega de medicamentos quimioterapia às células tumorais, aumentando a concentração de medicamentos dentro do tumor através da redução da permeabilidade vascular.