Hydroksiklorokiinin teho ja turvallisuus yhdistettynä metotreksaattiin, kapesitabiiniin ja bevasitsumabiin vs. Regorafenibi osallistujilla, joilla on tulenkestävä metastaattinen kolorektaalisyöpä, mutaatiot RAS -geeneissä (x-МАР)
keskiviikko 30. huhtikuuta 2025 päivittänyt: Sergey Orlov, MD
Satunnaistettu tutkimus hydroksikloorokiinin tehokkuuden ja turvallisuuden vertaamiseksi yhdistettynä metotreksaattiin, kapesitabiiniin ja bevatsitsumabiin verrattuna regorafenibiin osallistujiin, joilla on tulenkestävä metastaattinen kolorektaalisyöpä mutaatioilla RAS -geeneissä
Tässä tutkimuksessa arvioidaan hydroksiklorokiiinin tehokkuutta ja turvallisuutta yhdistettynä metotreksaattiin, kapesitabiiniin ja bevatsitsumabiin verrattuna regorafenibiin osallistujiin, joilla on tulenkestäviä metastaattisia kolorektaalisyöviä mutaatioilla KRAS- tai NRAS -geeneissä.
Tämän tutkimuksen hypoteesit ovat, että hydroksiklorokiiinin, metotreksaatin, kapasitabiinin ja bevatsitsumabin (verrattuna regorafenibiin) yhdistelmä pidentää etenemisvapaa eloonjäämistä ja kokonaiselossa ja lisää myös objektiivisten vasteiden ja sairauden hallinnan määrää.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Rekrytointi
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Yksi potentiaalinen terapeuttinen vaihtoehto esikäsitellyille potilaille, joilla on RAS-positiivinen metastaattinen kolorektaalisyöpä (MCRC), voisi olla hydroksikloorikiiniä. KRAS -mutaatio ajaa hallitsematonta lisääntymistä ja solujen eloonjäämistä reittien, kuten MAPK/ERK ja PI3K/AKT, kautta. KRAS-mutanttikasvainsolujen reitit aktivoivat autofagian solukomponenttien kierrättämiseksi ja kasvun ylläpitämiseksi stressiolosuhteissa, kuten hypoksia tai ravinteiden puute. Autofagia toimii eloisamekanismina, mikä mahdollistaa kasvainsolujen vastustavan luontaisia stressit ja hoitoja, kuten kemoterapiaa tai sädehoitoa. Hydroksiklorokiini estää autofagiaa estämällä autofagosomien fuusion lysosomeilla. Tämä johtaa vaurioituneiden organelien ja myrkyllisten metaboliittien kertymiseen solussa, mikä lopulta laukaisee apoptoosin. Autofágian tukahduttaminen voi myös häiritä kasvainsolujen aineenvaihduntaa lisäämällä oksidatiivista stressiä. Kokeellisissa malleissa Kras-mutanttikasvaimet osoittivat tehostettua herkkyyttä autofagian estäjille, kuten hydroksikloorokiinille. Hiiren tutkimuksissa yhdistämällä hydroksikloorokiinia kemoterapiaan tai MAPK -reitin estäjiin, kuten trametinibiin, lisäämään kasvaimen vastaista tehokkuutta. Useat tutkimukset ovat ilmoittaneet, että hydroksikloorokiini saavuttaa nopeat objektiiviset vasteet yhdistettynä kohdennettuun terapiaan tai kemoterapiaan. Hankitun resistenssin nopea kehitys on kuitenkin edelleen haaste.
Metotreksaattia ja kapesitabiinia voidaan pitää vaihtoehtona hankitun hydroksikloorokiinin resistenssin voittamiseksi. KRAS-mutanttikasvaimilla on usein vikoja DNA: n korjausjärjestelmissä. Metotreksaatti estää tymidylaattisynteesiä aiheuttaen DNA-vaurioiden, erityisesti urasiilin väärän yrityksen kertymisen, mikä johtaa "tymidylaatin aiheuttamaan stressiin" ja solukuolemaan. Soluilla, joilla on mutaatiot KRAS -geenissä, voi olla lisääntynyt folaatin kuljettajien, kuten RFC tai FPG -tiedostojen, ilmentyminen, mikä tekee niistä enemmän herkkyyttä antifolaateille, kuten metotreksaatti. Tämä lisää solunsisäistä lääkkeen kertymistä ja sytotoksisia vaikutuksia. Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että altistuminen metotreksaattiin KRAS -mutaatioiden kanssa kasvainsoluissa vähentää merkittävästi KRAS -geenin mRNA -ekspressiota ja KRAS -proteiinin kokonaismääriä. Yhdistettynä fluoripyrimidiineihin, kuten kapesitabiiniin, metotreksaatti voi parantaa DNA-synteesin tukahduttamista, mikä on kriittinen haavoittuvuus Kras-mutanttikasvaimissa.
Kapesitabiini lisää KRAS-positiivisten kasvainten herkkyyttä polun aiheuttamaan apoptoosiin, prosessiin, jota voidaan monistaa hydroksikloorokiiinialtistuksella. Bevasitsumabia voidaan käyttää parantamaan kemoterapialääkkeiden synnytystä kasvainsoluihin lisäämällä lääkekonsentraatiota kasvaimen sisällä alentamalla verisuonten läpäisevyyttä.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
60
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskeluyhteys
- Nimi: Sergey V. Orlov, Professor
- Puhelinnumero: +79811957915
- Sähköposti: orloff-sv@mail.ru
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Aram A. Musaelyan, PhD
- Puhelinnumero: +79990263455
- Sähköposti: a.musaelyan8@gmail.com
Opiskelupaikat
-
-
-
St. Petersburg, Venäjän federaatio, 197022
- Rekrytointi
- First Pavlov State Medical University
-
Ottaa yhteyttä:
- Aram A. Musaelyan, PhD
- Puhelinnumero: +79990263455
- Sähköposti: a.musaelyan8@gmail.com
-
Päätutkija:
- Sergey V. Orlov, Professor
-
Alatutkija:
- Aram A. Musaelyan, PhD
-
Alatutkija:
- Egor P. Dykin, MD
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Itäinen osuuskunnan onkologiaryhmän (ECOG) suorituskyvyn tila 0-1
- Anna kirjallinen tietoinen suostumus
- Ikä ≥ 18 vuotta
- Histologisesti vahvistettu kolorektaalisyövän diagnoosi (CRC) etäisten etäpesäkkeiden kanssa.
- Mutaatioiden läsnäolo KRAS- tai NRAS -geenissä.
- Osallistujien on oltava aikaisemmin hoidettu metastaattisen kolorektaalisyövän suhteen ja kokenut sairauden etenemisen vähintään 2 systeemisen kemoterapian linjaa yhdessä antiangiogeenisten aineiden kanssa.
- Potilas on aikaisemmin saanut oksaliplatiinin ja irinotekaania sisältäviä ohjelmia ja kehittynyt resistenssi näille kemoterapeuttisille aineille.
Poissulkemiskriteerit:
- Kliinisesti merkittävän sydän- ja verisuonisairauksien esiintyminen: vakava tai epävakaa iskeeminen sydänsairaus, sydäninfarktin historia, New York Heart Association -luokan III/IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, kammion rytmihäiriöt.
- Aivohalvaus ja/tai ohimenevä iskeeminen hyökkäys 6 kuukauden kuluessa ennen seulontaa;
- Hallitsematon verenpaine
- Aikaisempien pahanlaatuisten kasvaimien historia lukuun ottamatta ei-melanoomaa ihosyöpiä tai in situ -kaverial tai rintasyöpä, ellei täydellinen remissio saavutettu vähintään 2 vuotta ennen satunnaistamista eikä tutkimusjakson aikana tarvita lisäterapiaa. Potilaat, joilla on syöpä maksan osallistuminen, tulisi sulkea pois tutkijoiden arvioinnin mukaan.
- Potilaat, joilla on CNS -etäpesäkkeitä, ovat kelvollisia vain, jos etäpesäkkeitä hoidetaan riittävästi.
- Absoluuttinen neutrofiilimääritys (ANC) <1,5 x 109/l, verihiutaleiden lukumäärä <100 x 109/l tai hemoglobiini <9,0 g/dl.
- Seerumin kokonaisbilirubiini> 1,5 × normaalin yläraja (ULN). Osallistujat, joilla on Gilbert -oireyhtymä, bilirubiini <2 x uln ja normaali AST/ALT, ovat tukikelpoisia;
- Alaniini aminotransferaasi (ALT) tai aspartaatin aminotransferaasi (AST)> 3 x uln;
- Seerumin kreatiniini> 1,5 × uln.
- Tromboembolisen tapahtuman historia
- Kaikkien allergisten reaktioiden esiintyminen tutkimuslääkkeiden komponentteihin
- Samanaikaiset lääkkeet, joilla on tunnettu riski aiheuttaa QT: n pidentymistä ja/tai torsades de Points.
- Syövän vastainen systeeminen terapia, sädehoito
- Naiset, jotka ovat raskaana tai imettäviä;
- CTCAE V5.0 -kriteerien mukaan luokan 2 tai suuremman myrkyllisyyden ratkaisemattomien haittatapahtumien esiintyminen aikaisemmasta hoidosta (lukuun ottamatta hiustenlähtöä tai neurotoksisuusluokkaa ≤2).
- Kaikki muut vakavat tai hallitsemattomat lääketieteelliset häiriöt, aktiivinen infektio, fyysisen tutkimuksen havainto, laboratorion havainto, muuttunut henkinen tila tai psykiatrinen tila, joka tutkijan mielestä potilaan kykyä noudattaa tutkimuksen vaatimuksia, lisätä huomattavasti potilaalle riskiä tai vaikuttaa tutkimustulosten tulkitsemiseen.
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: kokeellinen ryhmä X-kartta
Tämä potilaskohortti saa systeemistä terapiaa X-MAP-ohjelmalla (hydroksikloorokiini + metotreksaatti + kapesitabiini + bevatsitsumabi), kunnes taudin eteneminen tai mahdotonta myrkyllisyyttä.
|
Hydroksikloorokiini 200 mg TID PO+ -metotreksaatti 2,5 mg tarjous kahdesti viikossa PO+ Capecitabine 1000 mg/m2 PO -tarjous 14 päivän ajan+ bevatsitsumabi 7,5 mg/m2 IV päivänä 1, joka 3. viikko.
|
|
Active Comparator: vertailukampanja
Tämä potilasryhmä saa systeemistä terapiaa (regorafenibiä) paikallisten standardien mukaisesti.
|
Regorafenib 160 mg PO päivittäin päivinä 1-21, joka 28 päivää tai 1. sykli: Regorafenib 80 mg PO päivittäin päivinä 1-7, jota seuraa 120 mg PO päivittäin päivinä 8-14, jota seuraa 160 mg PO päivittäin päivinä 15-21, joka 28 päivää, 2. ja seuraavat syklit: Regorafenib
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Objektiivinen vasteaste (ORR) vasteen arviointikriteerit kiinteissä kasvaimissa versiossa 1.1 (RECIST 1.1)
Aikaikkuna: Satunnaistamisesta ensimmäiseen parhaan kokonaisvasteen dokumentointiin (jopa 24 kuukautta)
|
Objektiivinen vastausprosentti (ORR) määritettiin niiden osallistujien osuudeksi, jonka paras kokonaistulos sisälsi vahvistetun täydellisen vastauksen (CR) tai osittaisen vasteen (PR), jonka tutkija arvioi RECIST -version 1.1 kriteerien avulla.
PR vastaa kohdevaurioiden kokonaishalkaisijan vähintään 30%: n vähenemistä lähtötason mittauksiin verrattuna.
CR osoittaa kaikkien tunnistettujen kohdevaurioiden kokonaiskatoamisen.
Lisäksi kaikkien patologisten imusolmukkeiden (luokiteltu kohteena tai kohteena) on kutistettava lyhyeksi akselin mittaukseksi alle 10 millimetriä (mm).
|
Satunnaistamisesta ensimmäiseen parhaan kokonaisvasteen dokumentointiin (jopa 24 kuukautta)
|
|
Etenemisvapaa eloonjääminen (PFS) vasteen arviointikriteerit kiinteissä kasvaimissa versio 1.1 (RECIST 1.1)
Aikaikkuna: Satunnaistamisesta ensimmäiseen objektiivisen etenemisen tai kuoleman dokumentointiin, sen mukaan, kumpi tulee ensin (jopa 24 kuukautta)
|
Etenemisvapaa eloonjääminen (PFS) määritettiin ajankohtana satunnaistamisesta dokumentoidun taudin etenemisen (PD) alkuperäiseen esiintymiseen tai kuolemasta mistä tahansa syystä sen mukaan, kumpi tapahtuu aikaisemmin.
RECIST 1,1 -kriteerien mukaan PD: lle karakterisoitiin vähintään 20%: n laajentuminen kohdevaurioiden kokonaishalkaisijassa verrattuna tutkimuksen aikana rekisteröityihin pienimpiin summiin, samoin kuin 5 mm: n absoluuttinen kasvu.
Kaikkien uusien vaurioiden kehittäminen luokiteltiin myös PD: ksi.
|
Satunnaistamisesta ensimmäiseen objektiivisen etenemisen tai kuoleman dokumentointiin, sen mukaan, kumpi tulee ensin (jopa 24 kuukautta)
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Yleinen eloonjääminen (OS)
Aikaikkuna: Satunnaistamisesta ensimmäiseen objektiivisen etenemisen tai kuoleman dokumentointiin, sen mukaan, kumpi tulee ensin (jopa 24 kuukautta)
|
Yleinen eloonjääminen (OS) mitattiin kestona (kuukausina) satunnaistamispäivästä kuolemaan johtuen mistä tahansa syystä.
Osallistujat, jotka eivät olleet kokeneet kuolemaa tietoanalyysiin mennessä, sensuroitiin viimeisimmässä vahvistetussa selviytymispäivänä.
|
Satunnaistamisesta ensimmäiseen objektiivisen etenemisen tai kuoleman dokumentointiin, sen mukaan, kumpi tulee ensin (jopa 24 kuukautta)
|
|
Taudin torjuntanopeus (DCR) vasteen arviointikriteerit kiinteissä kasvaimissa versiossa 1.1 (RECIST 1.1)
Aikaikkuna: Satunnaistamisesta ensimmäiseen objektiivisen etenemisen tai kuoleman dokumentointiin, sen mukaan, kumpi tulee ensin (jopa 24 kuukautta)
|
DCR määritettiin osallistujien osuudeksi, jolla on vahvistettu täydellinen vaste (CR), osittainen vaste (PR) tai stabiili tauti (SD) parhaana kokonaisvasteena, arvioidaan käyttämällä RECIST-version 1.1 kriteerejä sekä kohde- että ei-kohdevaurioille.
PR: Kohdevaurioiden kokonaishalkaisija vähintään 30% verrattuna alkuperäisiin lähtötason mittauksiin.
CR: Kaikkien tunnistettujen kohdevaurioiden täydellinen resoluutio.
Patologisten imusolmukkeiden (kohde- tai ei-kohde) on myös osoitettava lyhyt akselin pelkistys alle 10 mm: iin.
SD: Leesiot, jotka osoittavat riittävästi kutistumista PR -kriteerien täyttämiseksi eikä riittävän kasvun täyttämiseksi progressiiviseksi sairaudeksi (PD) käyttämällä tutkimuksen aikana rekisteröidyn pienin kokonaisvaurion koko vertailupisteenä.
PD: määritelty vähintään 20%: n lisäyksenä kohdevaurioiden kokonaishalkaisijassa verrattuna alhaisimpaan tallennettuun mittaukseen (NADIR), jonka on myös sisällytettävä absoluuttinen nousu ≥5 mm.
Uusien vaurioiden syntyminen muodostaa myös PD: n.
|
Satunnaistamisesta ensimmäiseen objektiivisen etenemisen tai kuoleman dokumentointiin, sen mukaan, kumpi tulee ensin (jopa 24 kuukautta)
|
|
Vasteen kesto (DOR) vasteen arviointikriteerit kiinteissä kasvaimissa versiossa 1.1 (RECIST 1.1)
Aikaikkuna: Satunnaistamisesta ensimmäiseen objektiivisen etenemisen tai kuoleman dokumentointiin, sen mukaan, kumpi tulee ensin (jopa 24 kuukautta)
|
DOR mitattiin ajankohtana (kuukausina) osittaisen vasteen (PR) tai täydellisen vastauksen (CR) alkuperäisestä dokumentoinnista RECIST -version 1.1 kriteerien mukaisesti, kunnes ensimmäinen vahvistettu taudin etenemisen esiintyminen (PD) tai kuolemasta mistä tahansa syystä, sen mukaan, kumpi tapahtui aikaisemmin.
|
Satunnaistamisesta ensimmäiseen objektiivisen etenemisen tai kuoleman dokumentointiin, sen mukaan, kumpi tulee ensin (jopa 24 kuukautta)
|
|
Osallistujien lukumäärä, joilla on hoitoa esiintyviä haittavaikutuksia (Teaes) ja vakavia Teaes-ohjelmia
Aikaikkuna: Tutkimuslääkkeiden hallinnosta noin 38 kuukauteen
|
Haittavaikutuksella (AE) viittaa kaikkiin epäsuotuisat tai tahattoman lääketieteellisen tapahtuman, jonka osallistuja on kokenut lääketieteelliseen tuotteeseen, riippumatta siitä, liittyykö se syy -liittyvään hoitoon.
Hoitoon liittyvä haittavaikutus (TEAE) määriteltiin AE: ksi, joka aloitti hoidon alkamisen tai sen jälkeen, oli määrittelemätöntä alkamispäivää, oli olemassa ennen hoitoa, mutta heikkeni vakavuudessa hoidon aloittamisen jälkeen, jatkuen 30 päivän kuluttua tutkimuslääkkeen lopullisesta annoksesta tai myöhemmän kasvaimenvastaisen hoidon alkamisesta (kumpi tapahtui ensin).
Lisäksi vakavia haittavaikutuksia (SAE), joita pidetään hoitoon liittyviksi, luokiteltiin Teaesiksi, vaikka ne tapahtuisivat tämän 30 päivän ajan.
AE: t, joissa puuttuvat tai ilmoittamattomat aloituspäivämäärät, luokiteltiin myös Teaesiksi.
Haittavaikutukset luokiteltiin käyttämällä yleisiä terminologiakriteerejä haittavaikutusten (CTCAE) versiossa 5.0.
|
Tutkimuslääkkeiden hallinnosta noin 38 kuukauteen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Maanantai 17. maaliskuuta 2025
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Torstai 1. huhtikuuta 2027
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Perjantai 1. lokakuuta 2027
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Maanantai 14. huhtikuuta 2025
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Tiistai 22. huhtikuuta 2025
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tiistai 29. huhtikuuta 2025
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Sunnuntai 4. toukokuuta 2025
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Keskiviikko 30. huhtikuuta 2025
Viimeksi vahvistettu
Tiistai 1. huhtikuuta 2025
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 1.0
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
EI
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Ei
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Ei
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Ei
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .