Efficacité et sécurité de l'hydroxychloroquine combinée avec du méthotrexate, de la capécitabine et du bevacizumab vs. Régorafenib chez les participants atteints d'un cancer colorectal métastatique réfractaire avec des mutations dans les gènes RAS (x-МАР)

Une option thérapeutique potentielle pour les patients prétraités atteints d'un cancer colorectal métastatique RAS positif (MCRC) pourrait être l'hydroxychloroquine. La mutation KRAS entraîne une prolifération incontrôlée et une survie cellulaire à travers des voies telles que MAPK / ERK et PI3K / AKT. Les voies des cellules tumorales mutantes de Kras activent l'autophagie pour recycler les composants cellulaires et soutiennent la croissance dans des conditions de stress, telles que l'hypoxie ou la privation de nutriments. L'autophagie sert de mécanisme pro-survie, permettant aux cellules tumorales de résister aux facteurs de stress intrinsèques et au traitement, tels que la chimiothérapie ou la radiothérapie. L'hydroxychloroquine inhibe l'autophagie en bloquant la fusion d'autophagosomes avec des lysosomes. Il en résulte l'accumulation d'organites endommagés et de métabolites toxiques dans la cellule, déclenchant finalement l'apoptose. La suppression de l'autophagie peut également perturber le métabolisme des cellules tumorales en augmentant le stress oxydatif. Dans les modèles expérimentaux, les tumeurs mutantes de Kras ont démontré une sensibilité accrue aux inhibiteurs de l'autophagie tels que l'hydroxychloroquine. Dans les études murines, combinant l'hydroxychloroquine avec une chimiothérapie ou des inhibiteurs de la voie MAPK, tels que le trametinib, l'efficacité antitumorale augmentée. Plusieurs études ont rapporté que l'hydroxychloroquine obtient des réponses objectives rapides lorsqu'elles sont combinées avec une thérapie ciblée ou une chimiothérapie. Cependant, le développement rapide de la résistance acquise reste un défi.

Le méthotrexate et la capécitabine peuvent être considérés comme des options pour surmonter la résistance acquise à l'hydroxychloroquine. Les tumeurs mutantes de Kras présentent fréquemment des défauts dans les systèmes de réparation de l'ADN. Le méthotrexate inhibe la synthèse du thymidylate, provoquant une accumulation de dommages à l'ADN, en particulier la mauvaise incorporation de l'uracile, ce qui conduit à un "stress induit par le thymidylate" et à la mort cellulaire. Les cellules avec des mutations dans le gène KRAS peuvent avoir une expression accrue de transporteurs de folates, tels que la RFC ou les FPG, les rendant plus sensibles aux antifolates tels que le méthotrexate. Cela augmente l'accumulation intracellulaire des médicaments et les effets cytotoxiques. Des études précliniques ont montré que l'exposition au méthotrexate dans les cellules tumorales avec des mutations KRAS diminue significativement l'expression de l'ARNm du gène KRAS et les niveaux totaux de la protéine KRAS. Lorsqu'il est combiné avec des fluoropyrimidines comme la capécitabine, le méthotrexate peut améliorer la suppression de la synthèse de l'ADN, qui est une vulnérabilité critique dans les tumeurs mutantes de Kras.

La capécitabine augmente la sensibilité des tumeurs KRAS-positives à l'apoptose induite par les sentiers, un processus qui peut être amplifié par exposition à l'hydroxychloroquine. Le bevacizumab peut être utilisé pour améliorer l'administration de médicaments de chimiothérapie aux cellules tumorales en augmentant la concentration de médicament au sein de la tumeur en abaissant la perméabilité vasculaire.