Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Effektivitet och säkerhet för hydroxiklorokin i kombination med metotrexat, capecitabin och bevacizumab Vs. Regorafenib hos deltagare med eldfast metastaserande kolorektal cancer med mutationer i rasgener (x-МАР)

30 april 2025 uppdaterad av: Sergey Orlov, MD

En randomiserad studie för att jämföra effektivitet och säkerhet för hydroxiklorokin i kombination med metotrexat, capecitabin och bevacizumab kontra regorafenib hos deltagare med eldfast metastaserande kolorektal cancer med mutationer i RAS -gener

Denna studie kommer att utvärdera effektivitet och säkerhet för hydroxiklorokin i kombination med metotrexat, capecitabin och bevacizumab kontra regorafenib hos deltagare med eldfast metastaserande kolorektal cancer med mutationer i KRAS eller NRAS -gener. Hypoteserna i denna studie är att en kombination av hydroxyklorokin, metotrexat, capecitabin och bevacizumab (jämfört med regorafenib) förlänger progressionsfri överlevnad och övergripande överlevnad, och ökar också hastigheterna för objektiva svar och sjukdomskontroll.

Studieöversikt

Status

Rekrytering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Ett potentiellt terapeutiskt alternativ för förbehandlade patienter med RAS-positiv metastaserande kolorektal cancer (MCRC) kan vara hydroxyklorokin. KRAS -mutationen driver okontrollerad spridning och cellöverlevnad genom vägar som MAPK/ERK och PI3K/Akt. Vägarna i KRAS-mutanta tumörceller aktiverar autofagi för att återvinna cellulära komponenter och upprätthålla tillväxt under stressförhållanden, såsom hypoxi eller näringsberövande. Autofagi fungerar som en pro-survival-mekanism, vilket gör det möjligt för tumörceller att motstå intrinsiska stressfaktorer och behandling, såsom kemoterapi eller strålterapi. Hydroxiklorokin hämmar autofagi genom att blockera sammansmältningen av autofagosomer med lysosomer. Detta resulterar i ackumulering av skadade organeller och toxiska metaboliter i cellen, vilket slutligen utlöser apoptos. Att undertrycka autofagi kan också störa tumörcellmetabolismen genom att öka oxidativ stress. I experimentella modeller visade KRAS-mutanta tumörer förbättrad känslighet för autofagihämmare såsom hydroxiklorokin. I murina studier, kombination av hydroxyklorokin med kemoterapi eller MAPK -väghämmare, såsom trametinib, förstärkt antitumöreffektivitet. Flera studier har rapporterat att hydroxyklorokin uppnår snabba objektiva svar i kombination med riktad terapi eller kemoterapi. Snabb utveckling av förvärvat motstånd är dock fortfarande en utmaning.

Metotrexat och capecitabin kan betraktas som alternativ för att övervinna förvärvad resistens mot hydroxiklorokin. KRAS-mutanta tumörer uppvisar ofta defekter i DNA-reparationssystem. Metotrexat hämmar tymidylatsyntes, vilket orsakar ackumulering av DNA-skador, särskilt uracil-missförstånd, vilket leder till "tymidylatinducerad stress" och celldöd. Celler med mutationer i KRAS -genen kan ha ökat uttrycket av folattransportörer, såsom RFC eller FPG, vilket gör dem mer sensetiva för antifolat såsom metotrexat. Detta ökar intracellulär läkemedelsansamling och cytotoxiska effekter. Prekliniska studier har visat att exponering för metotrexat i tumörceller med KRAS -mutationer signifikant minskar mRNA -expression av KRAS -genen och totala nivåer av KRAS -protein. I kombination med fluoropyrimidiner som capecitabin kan metotrexat förbättra undertryckandet av DNA-syntes, vilket är en kritisk sårbarhet i KRAS-mutanta tumörer.

Capecitabin ökar känsligheten hos KRAS-positiva tumörer för spårinducerad apoptos, en process som kan förstärkas genom hydroxiklorokinexponering. Bevacizumab kan användas för att förbättra tillförseln av kemoterapiläkemedel till tumörceller genom att öka läkemedelskoncentrationen inom tumören genom att sänka vaskulär permeabilitet.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Beräknad)

60

Fas

  • Fas 2

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studiekontakt

  • Namn: Sergey V. Orlov, Professor
  • Telefonnummer: +79811957915
  • E-post: orloff-sv@mail.ru

Studera Kontakt Backup

Studieorter

  • Ryska Federationen
      • St. Petersburg, Ryska Federationen, 197022
        • Rekrytering
        • First Pavlov State Medical University
        • Kontakt:
        • Huvudutredare:
          • Sergey V. Orlov, Professor
        • Underutredare:
          • Aram A. Musaelyan, PhD
        • Underutredare:
          • Egor P. Dykin, MD

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

  • Vuxen
  • Äldre vuxen

Tar emot friska volontärer

Nej

Beskrivning

Inkluderingskriterier:

  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestationsstatus på 0-1
  • Ge skriftligt informerat samtycke
  • Ålder ≥ 18 år
  • Histologiskt bekräftad diagnos av kolorektal cancer (CRC) med avlägsna metastaser.
  • Närvaro av mutationer i KRAS- eller NRAS -genen.
  • Deltagarna måste tidigare ha behandlat för metastaserad kolorektal cancer och upplevt sjukdomsprogression under mottagandet av minst 2 linjer systemisk kemoterapi i kombination med antiangiogena medel.
  • Patienten har tidigare fått oxaliplatin- och irinotekaninnehållande regimer och utvecklat resistens mot dessa kemoterapeutiska medel.

Uteslutningskriterier:

  • Närvaro av kliniskt signifikant hjärt -kärlsjukdom: svår eller instabil ischemisk hjärtsjukdom, historia av hjärtinfarkt, New York Heart Association klass III/IV kongestiv hjärtsvikt, ventrikulär arytmier.
  • Stroke och/eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före screening;
  • Okontrollerad hypertoni
  • Historik om tidigare maligniteter utom icke-melanom hudcancer, eller in situ livmoderhalscancer eller bröstcancer såvida inte en fullständig remission uppnåddes minst 2 år före randomisering och ingen ytterligare terapi krävs under studieperioden. Patienter som har leverinvolvering av cancer bör uteslutas enligt utredarens bedömning.
  • Patienter med CNS -metastaser är endast berättigade om metastaserna behandlas tillräckligt.
  • Absolut neutrofilantal (ANC) <1,5 × 109/L, trombocytantal <100 × 109/L, eller hemoglobin <9,0 g/dL.
  • Serum Totalt bilirubin> 1,5 × den övre gränsen för normal (ULN). Deltagare med Gilbert -syndrom, bilirubin <2 x uln och normal AST/ALT är berättigade;
  • Alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST)> 3 × uln;
  • Serumkreatinin> 1,5 × uln.
  • Historik om en tromboembolisk händelse
  • Närvaro av allergiska reaktioner på komponenter i studieläkemedel
  • Samtidiga mediciner med en känd risk för att orsaka QT -förlängning och/eller torsader de pointes.
  • Alla anti-cancer systemisk terapi, strålterapi
  • Kvinnor som är gravida eller ammande;
  • Närvaro av olösta biverkningar av grad 2 eller högre toxicitet, enligt CTCAE v5.0 -kriterier, från tidigare terapi (med undantag för alopecia eller neurotoxicitetskvalitet).
  • Alla andra allvarliga eller okontrollerade medicinska störningar, aktiv infektion, fysisk undersökning, laboratorieupptäckt, förändrad mental status eller psykiatriskt tillstånd som enligt utredarens åsikt skulle begränsa en patients förmåga att uppfylla studiekraven väsentligt öka risken för patienten eller påverka studiens tolkningsförmåga.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Experimentell grupp X-MAP
Denna patientkohort kommer att få systemisk terapi med X-MAP-regimen (hydroxyklorokin + metotrexat + capecitabin + bevacizumab) tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.
Kombinationsprodukt: Experimentell grupp X-MAP
hydroxyklorokin 200 mg TID PO+ metotrexat 2,5 mg bud två gånger i veckan PO+ capecitabin 1000 mg/m2 PO -bud under 14 dagar+ bevacizumab 7,5 mg/m2 IV på dag 1, var tredje vecka.
Aktiv komparator: komparatorsarm
Denna grupp patienter kommer att få systemisk terapi (regorafenib) enligt lokala standarder.
Läkemedel: Regorafenib (Bay 73-4506)
Regorafenib 160 mg PO daily on days 1-21, every 28 days OR 1st cycle: Regorafenib 80 mg PO daily on days 1-7, followed by 120 mg PO daily on days 8-14, followed by 160 mg PO daily on days 15-21, every 28 days, 2nd and subsequent cycles: Regorafenib 160 mg PO daily on days 1-21, every 28 days

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Objektiv svarsfrekvens (ORR) per svarsutvärderingskriterier i solida tumörer version 1.1 (RECIST 1.1)
Tidsram: Från randomisering till den första dokumentationen av bästa totala svar (upp till 24 månader)
Objektiv svarsfrekvens (ORR) definierades som andelen deltagare vars bästa totala resultat inkluderade ett bekräftat fullständigt svar (CR) eller partiellt svar (PR), bedömd av utredaren med hjälp av RECIST version 1.1 kriterier. PR motsvarar minst 30% minskning av den totala diametern för målskador jämfört med baslinjemätningarna. CR indikerar det totala försvinnandet av alla identifierade målskador. Dessutom måste alla patologiska lymfkörtlar (klassificerade som mål eller icke-mål) krympa till en kort axelmätning under 10 millimeter (mm).
Från randomisering till den första dokumentationen av bästa totala svar (upp till 24 månader)
Progressionsfri överlevnad (PFS) per responsutvärderingskriterier i solida tumörer version 1.1 (Recist 1.1)
Tidsram: Från randomisering till den första dokumentationen av objektiv progression eller död, beroende på vad som kommer först (upp till 24 månader)
Progressionsfri överlevnad (PFS) definierades som tiden från randomisering till den initiala förekomsten av dokumenterad sjukdomsprogression (PD) eller död från någon orsak, beroende på vad som inträffar tidigare. Enligt RECIST 1.1 -kriterierna kännetecknades PD av minst 20% utvidgning i den totala diametern för målskador jämfört med den minsta summan som registrerades under studien, tillsammans med en absolut ökning med 5 mm eller mer. Utvecklingen av alla nya lesioner klassificerades också som PD.
Från randomisering till den första dokumentationen av objektiv progression eller död, beroende på vad som kommer först (upp till 24 månader)

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Övergripande överlevnad (OS)
Tidsram: Från randomisering till den första dokumentationen av objektiv progression eller död, beroende på vad som kommer först (upp till 24 månader)
Den totala överlevnaden (OS) mättes som varaktighet (i månader) från datum för randomisering till dödsfall till följd av någon orsak. Deltagare som inte hade upplevt döden vid tidpunkten för dataanalys censurerades vid deras senaste bekräftade överlevnadsdatum.
Från randomisering till den första dokumentationen av objektiv progression eller död, beroende på vad som kommer först (upp till 24 månader)
Sjukdomskontrollhastighet (DCR) per svarsutvärderingskriterier i solida tumörer version 1.1 (Recist 1.1)
Tidsram: Från randomisering till den första dokumentationen av objektiv progression eller död, beroende på vad som kommer först (upp till 24 månader)
DCR definierad som andelen deltagare med bekräftat fullständigt svar (CR), partiellt svar (PR) eller stabil sjukdom (SD) som deras bästa totala svar, bedömd med hjälp av RECIST version 1.1 kriterier för både mål- och icke-målskador. PR: En minskning med minst 30% i den totala diametern för målskador relativt de initiala baslinjemätningarna. CR: Den fullständiga upplösningen av alla identifierade målskador. Patologiska lymfkörtlar (mål eller icke-mål) måste också uppvisa en kort axelreduktion till under 10 mm. SD: Lesioner som varken visar tillräcklig krympning för att uppfylla PR -kriterierna eller tillräcklig tillväxt för att kvalificera sig som progressiv sjukdom (PD), med användning av den minsta totala lesionsstorleken som registrerades under studien som referenspunkt. PD: definierad som en minimum 20% ökning av den totala diametern för målskador jämfört med den lägsta registrerade mätningen (NADIR), som också måste inkludera en absolut ökning med ≥5 mm. Framväxten av nya lesioner utgör också PD.
Från randomisering till den första dokumentationen av objektiv progression eller död, beroende på vad som kommer först (upp till 24 månader)
Svarstid (DOR) per svarsutvärderingskriterier i solida tumörer version 1.1 (Recist 1.1)
Tidsram: Från randomisering till den första dokumentationen av objektiv progression eller död, beroende på vad som kommer först (upp till 24 månader)
DOR mättes som tiden (i månader) från den initiala dokumentationen av ett partiellt svar (PR) eller fullständigt svar (CR) enligt RECIST version 1.1 kriterier fram till den första bekräftade instansen av sjukdomsprogression (PD) eller död från någon orsak, beroende på vad som inträffade tidigare.
Från randomisering till den första dokumentationen av objektiv progression eller död, beroende på vad som kommer först (upp till 24 månader)
Antal deltagare med behandlings-emergente-händelser (TEAE) och allvarliga TEAES
Tidsram: Från början av studiedrogadministrationen upp till cirka 38 månader
En biverkning (AE) hänvisar till eventuella ogynnsamma eller oavsiktliga medicinska händelser som en deltagare i en klinisk prövning involverar en läkemedel, oavsett om den är kausalt kopplad till behandlingen. En biverkningshändelse för behandling (TEEE) definierades som en AE som: började på eller efter början av behandlingen, hade ett ospecificerat startdatum, fanns före behandlingen men förvärrades i svårighetsgrad efter behandlingen, fortsatte till 30 dagar efter den slutliga dosen av studiemedlet eller början av efterföljande anti-tumorterapi (som inträffade först). Dessutom klassificerades allvarliga biverkningar (SAE) som ansågs behandlingsrelaterade som TEAE även om de inträffade efter denna 30-dagarsperiod. AE: er med saknade eller orapporterade början datum kategoriserades också som TEAE. Biverkningar graderades med hjälp av de gemensamma terminologikriterierna för biverkningar (CTCAE) version 5.0.
Från början av studiedrogadministrationen upp till cirka 38 månader

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Sergey Orlov, MD

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

17 mars 2025

Primärt slutförande (Beräknad)

1 april 2027

Avslutad studie (Beräknad)

1 oktober 2027

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

14 april 2025

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

22 april 2025

Första postat (Faktisk)

29 april 2025

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

4 maj 2025

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

30 april 2025

Senast verifierad

1 april 2025

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • 1.0

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

NEJ

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Nej

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera