Effektivitet og sikkerhet for hydroksyklorokin kombinert med metotreksat, capecitabin og bevacizumab Vs. Regorafenib hos deltakere med ildfast metastatisk kolorektal kreft med mutasjoner i Ras -gener (x-МАР)

Et potensielt terapeutisk alternativ for forbehandlede pasienter med Ras-positiv metastatisk kolorektal kreft (MCRC) kan være hydroksyklorokin. KRAS -mutasjonen driver ukontrollert spredning og celleoverlevelse gjennom veier som MAPK/ERK og PI3K/Akt. Stiene i KRAS-mutant tumorceller aktiverer autofagi for å resirkulere cellulære komponenter og opprettholde vekst under stressforhold, for eksempel hypoksi eller næringsmangel. Autofagi fungerer som en pro-survival-mekanisme, slik at tumorceller kan motstå iboende stressorer og behandling, for eksempel cellegift eller strålebehandling. Hydroksyklorokin hemmer autofagi ved å blokkere fusjonen av autofagosomer med lysosomer. Dette resulterer i akkumulering av skadede organeller og toksiske metabolitter i cellen, og til slutt utløser apoptose. Undertrykkelse av autofagi kan også forstyrre tumorcellemetabolismen ved å øke oksidativt stress. I eksperimentelle modeller demonstrerte KRAS-mutant-svulster forbedret følsomhet for autofagihemmere som hydroksyklorokin. I murine studier, kombinerer hydroksyklorokin med cellegift eller MAPK -traséinhibitorer, så som trametinib, forsterket antitumorffektivitet. Flere studier har rapportert at hydroksyklorokin oppnår raske objektive responser når det kombineres med målrettet terapi eller cellegift. Rask utvikling av ervervet motstand er imidlertid en utfordring.

Metotreksat og capecitabin kan betraktes som alternativer for å overvinne ervervet motstand mot hydroksyklorokin. KRAS-mutant svulster viser ofte defekter i DNA-reparasjonssystemer. Metotrexat hemmer tymidyleringssyntese, noe som forårsaker akkumulering av DNA-skader, spesielt uracil feilininsorporering, noe som fører til "tymidylatindusert stress" og celledød. Celler med mutasjoner i KRAS -genet kan ha økt ekspresjon av folattransportører, for eksempel RFC eller FPG -er, noe som gjør dem mer sensetive for antifolater som metotreksat. Dette øker intracellulær medikamentakkumulering og cytotoksiske effekter. Prekliniske studier har vist at eksponering for metotreksat i tumorceller med KRAS -mutasjoner reduserer mRNA -ekspresjonen av KRAS -genet og totale nivåer av KRAS -protein betydelig. Når det er kombinert med fluoropyrimidiner som capecitabin, kan metotreksat øke undertrykkelsen av DNA-syntese, noe som er en kritisk sårbarhet i KRAS-mutant-svulster.

Capecitabin øker følsomheten til KRAS-positive svulster for trailindusert apoptose, en prosess som kan forsterkes ved hydroksyklorokineksponering. Bevacizumab kan brukes til å forbedre levering av cellegiftmedisiner til tumorceller ved å øke medikamentkonsentrasjonen i svulsten ved å senke vaskulær permeabilitet.