羟氯喹的功效和安全性以及甲氨蝶呤，卡昔啶和贝伐单抗与VS。在患有RAS基因突变的难治性转移性结直肠癌的参与者中再丙替尼 (x-МАР)
2025年4月30日 更新者：Sergey Orlov, MD
一项随机试验，以比较羟基氯喹与甲氨蝶呤，卡皮替甲他滨和贝伐单抗与雷莫拉非尼相结合的疗效和安全性，在患有难治性转移性结直肠癌的参与者中与RAS基因突变的参与者
这项研究将评估羟基氯喹的功效和安全性以及甲氨蝶呤，代甲甲甲苯性甲甲苯性甲苯性交甲酸甲一种和贝伐单抗与雷戈拉非尼在患有难治性转移性结直肠癌的参与者中具有KRAS或NRAS基因突变的参与者。
这项研究的假设是，羟基氯喹，甲氨蝶呤，卡昔啶和贝伐单抗（与雷莫非尼相比）的组合延长了无进展的无进展生存和整体存活，还增加了客观反应和疾病控制的速度。
研究概览
详细说明
预处理的RAS阳性转移性结直肠癌（MCRC）患者的一种潜在治疗选择可以是羟基氯喹。 KRAS突变通过MAPK/ERK和PI3K/AKT等途径驱动了不受控制的增殖和细胞存活。 KRAS突变肿瘤细胞的途径激活自噬，以回收细胞成分并在压力条件下（例如缺氧或养分剥夺）增长。 自噬是一种促生存的机制，使肿瘤细胞能够抵抗内在的应激源和治疗，例如化学疗法或放射治疗。 羟氯喹通过阻断自噬体与溶酶体的融合来抑制自噬。 这导致细胞内受损细胞器和有毒代谢产物的积累，最终引发凋亡。 抑制自噬也可能通过增加氧化应激来破坏肿瘤细胞代谢。 在实验模型中，KRAS突变肿瘤表现出对自噬抑制剂（如羟氯喹）的敏感性增强。 在鼠研究中，将羟氯喹与化学疗法或MAPK途径抑制剂（例如Trametinib）相结合，增强了抗肿瘤功效。 多项研究报告说，与靶向疗法或化学疗法结合使用时，羟氯喹可实现快速的客观反应。 但是，获得的抵抗的快速发展仍然是一个挑战。
甲氨蝶呤和卡皮他滨可能被视为克服对羟氯喹的耐药性的选择。 KRAS突变肿瘤在DNA修复系统中经常表现出缺陷。 甲氨蝶呤抑制胸苷酸合成，导致DNA损伤的积累，尤其是尿嘧啶份不掺杂，这会导致“胸苷诱导的胁迫”和细胞死亡。 KRAS基因中具有突变的细胞可能会增加叶酸转运蛋白（例如RFC或FPG）的表达，从而使它们对抗蛋白酶（例如甲氨蝶呤）的感觉更加感官。 这增加了细胞内药物的积累和细胞毒性作用。 临床前研究表明，具有KRAS突变的肿瘤细胞中甲氨蝶呤的暴露会显着降低KRAS基因的mRNA表达和KRAS蛋白的总水平。 当甲氨蝶呤与氟嘧啶（如氟嘧啶）结合使用时，可能会增强对DNA合成的抑制，这是KRAS突变肿瘤的关键脆弱性。
卡捷他滨增加了KRAS阳性肿瘤对径向诱导的细胞凋亡的敏感性，这一过程可能会通过羟基氯喹的暴露来扩增。 贝伐单抗可用于通过降低血管通透性在肿瘤内增加药物浓度来改善化学疗法药物向肿瘤细胞的递送。
研究类型
介入性
注册 (估计的)
60
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习联系方式
- 姓名：Sergey V. Orlov, Professor
- 电话号码：+79811957915
- 邮箱：orloff-sv@mail.ru
研究联系人备份
- 姓名：Aram A. Musaelyan, PhD
- 电话号码：+79990263455
- 邮箱：a.musaelyan8@gmail.com
学习地点
-
-
-
St. Petersburg、俄罗斯联邦、197022
- 招聘中
- First Pavlov State Medical University
-
接触：
- Aram A. Musaelyan, PhD
- 电话号码：+79990263455
- 邮箱：a.musaelyan8@gmail.com
-
首席研究员：
- Sergey V. Orlov, Professor
-
副研究员：
- Aram A. Musaelyan, PhD
-
副研究员：
- Egor P. Dykin, MD
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 东部合作肿瘤学集团（ECOG）的表现状态为0-1
- 提供书面知情同意书
- 年龄≥18岁
- 组织学确认对结直肠癌（CRC）的诊断为远处转移。
- KRAS或NRAS基因中的突变。
- 参与者先前必须治疗转移性结直肠癌和在接受至少2条全身化学疗法与抗血管生成剂的过程中经历的疾病进展。
- 患者先前已接受奥沙利铂和伊立替康治疗方案，并对这些化学治疗剂产生了抗性。
排除标准：
- 临床意义的心血管疾病的存在：严重或不稳定的缺血性心脏病，心肌梗塞史，纽约心脏协会III/IV级/IV级充血性心力衰竭，心室心律不齐。
- 筛查前6个月内，中风和/或短暂性缺血性发作；
- 不受控制的高血压
- 除非非黑色素瘤皮肤癌或原位宫颈癌或乳腺癌，否则以前的恶性肿瘤病史，除非在随机分组前至少2年实现完全缓解，否则在研究期间不需要其他治疗。 根据研究者评估，应排除患有肝运动的患者。
- CNS转移的患者只有在经过适当治疗的转移时才有资格。
- 绝对中性粒细胞计数（ANC）<1.5×109/L，血小板计数<100×109/L，或血红蛋白<9.0 g/dl。
- 血清总胆红素> 1.5倍正常（ULN）的上限。 吉尔伯特综合征，胆红素<2 x ULN和正常AST/ALT的参与者符合条件；
- 丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）> 3×ULN;
- 血清肌酐> 1.5×ULN。
- 血栓栓塞事件的历史
- 对研究药物的成分有任何过敏反应
- 伴随的药物，其已知的风险是导致QT延长和/或扭转扭矩。
- 任何抗癌系统治疗，放射治疗
- 怀孕或哺乳的妇女；
- 根据CTCAE V5.0标准，存在于2级或更高毒性的未解决的不良事件，这是从先前的疗法中（除脱发或神经毒性级≤2）。
- 在研究人员认为，任何其他严重或不受控制的医学障碍，主动感染，身体检查发现，实验室发现，改变精神状态或精神病病，将限制患者遵守研究要求的能力，大大增加对患者的风险，或影响研究结果的解释性。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：实验组X-图
该患者队列将接受X-MAP方案（羟氯喹 +甲氨蝶呤 +卡皮替替滨 +贝伐单抗）的全身治疗，直到疾病进展或不可接受的毒性。
|
羟基氯喹200毫克TID PO+甲氨蝶呤2.5 mg每周两次PO+卡皮替滨1000 mg/m2 po BID 14天+ bevacizumab 7.5 mg/m2 iv在第1天，每3周。
|
|
有源比较器：比较臂
这组患者将根据局部标准接受全身治疗（雷伐尼）。
|
Regorafenib每天在第1-21天，每28天或第一个周期每天160毫克PO：Regorafenib 80 mg PO每天在第1-7天，然后在第8-14天每天120毫克PO每天120毫克PO，然后每天15-21天，每天28天，第二天，第二，后续周期：Regorafenib 160 mg PO，每天160毫克
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
实体瘤版本1.1（RECIST 1.1）的每个响应评估标准的客观响应率（ORR）
大体时间：从随机分组到最佳总体响应的第一个文档（长达24个月）
|
客观响应率（ORR）定义为最佳总体结果的参与者的比例，其中包括已确认的完全响应（CR）或部分响应（PR），该响应（PR）由研究人员使用Recist版本1.1标准评估。
与基线测量值相比，PR对应于目标病变的总直径至少降低30％。
CR表示所有已鉴定的靶病变的总消失。
此外，任何病理淋巴结（分类为靶标或非目标）都必须缩小到低于10毫米（mm）以下的短轴测量。
|
从随机分组到最佳总体响应的第一个文档（长达24个月）
|
|
实体瘤版本1.1的每个反应评估标准的无进展生存率（PFS）（RECIST 1.1）
大体时间：从随机分组到首先出现客观进展或死亡的文档，以先到者为准（长达24个月）
|
无进展生存率（PFS）定义为从随机化到最初发生的疾病进展（PD）或任何原因的死亡的时间。
根据RECIST 1.1标准，与研究过程中记录的最小总和相比，PD的特征在于，目标病变的总直径至少增加20％，并且绝对增加了5 mm或更多。
任何新病变的发展也被归类为PD。
|
从随机分组到首先出现客观进展或死亡的文档，以先到者为准（长达24个月）
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
总生存（OS）
大体时间：从随机分组到首先出现客观进展或死亡的文档，以先到者为准（长达24个月）
|
从任何原因导致的随机日期到死亡日期，总生存率（OS）作为持续时间（几个月）。
在数据分析时没有经历死亡的参与者在最近确认的生存日期进行了审查。
|
从随机分组到首先出现客观进展或死亡的文档，以先到者为准（长达24个月）
|
|
疾病控制率（DCR）每个反应评估标准1.1版（RECIST 1.1）
大体时间：从随机分组到首先出现客观进展或死亡的文档，以先到者为准（长达24个月）
|
DCR被定义为具有确认的完全反应（CR），部分反应（PR）或稳定疾病（SD）的参与者的比例，是其最佳总体反应，使用Recist版本1.1靶标和非目标病变进行评估。
PR：相对于初始基线测量值，目标病变的总直径至少降低了30％。
CR：所有已确定的靶病变的完整分辨率。
病理淋巴结（靶标或非目标）还必须显示短轴降低至10 mm。
SD：使用在研究期间记录的最小总病变大小作为参考点，既没有足够的收缩来满足PR标准也没有足够的生长来符合进行性疾病（PD）。
PD：与最低的测量值（NADIR）相比，目标病变总直径至少增加20％，这还必须包括绝对增加≥5mm。
新病变的出现也构成PD。
|
从随机分组到首先出现客观进展或死亡的文档，以先到者为准（长达24个月）
|
|
实体瘤版本1.1的每个响应评估标准的响应持续时间（DOR）（RECIST 1.1）
大体时间：从随机分组到首先出现客观进展或死亡的文档，以先到者为准（长达24个月）
|
根据RECIST版本1.1的标准，直到第一个确认的疾病进展实例（PD）或任何原因死亡，以前发生的标准（以几个月的时间）测量DOR作为时间（几个月）的时间（几个月）。
|
从随机分组到首先出现客观进展或死亡的文档，以先到者为准（长达24个月）
|
|
患有治疗效果不良事件（TEAE）和严重茶的参与者数量
大体时间：从研究开始，药物管理到大约38个月
|
不良事件（AE）是指参与者参加涉及药用产品的临床试验中经历的任何不利或意外的医疗事件，无论它是否与治疗有因果关系。
将治疗急剧不良事件（TEAE）定义为AE：从治疗开始后或在治疗开始之前或之后开始，在治疗前存在未指定的发作日期，但在治疗开始后的严重程度一直在严重程度恶化，一直持续到研究药物的最终剂量或随后发生的抗肿瘤治疗（首先发生的）。
此外，即使在这30天之后发生，也将被视为治疗相关的严重不良事件（SAE）归类为TEAE。
缺失或未报告发病日期的AE也被归类为TEAE。
使用不良事件（CTCAE）版本5.0的常见术语标准对不良事件进行分级。
|
从研究开始，药物管理到大约38个月
|
合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2025年3月17日
初级完成 (估计的)
2027年4月1日
研究完成 (估计的)
2027年10月1日
研究注册日期
首次提交
2025年4月14日
首先提交符合 QC 标准的
2025年4月22日
首次发布 (实际的)
2025年4月29日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2025年5月4日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2025年4月30日
最后验证
2025年4月1日
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.