Efficacia e sicurezza dell'idrossiclorochina combinata con metotrexato, capecitabina e bevacizumab vs. Regorafenib nei partecipanti con carcinoma del colon -retto metastatico refrattario con mutazioni nei geni RAS (x-МАР)

Una potenziale opzione terapeutica per i pazienti pretrattati con carcinoma del colon-retto metastatico RAS-positivo (MCRC) potrebbe essere idrossiclorochina. La mutazione KRAS guida la proliferazione incontrollata e la sopravvivenza cellulare attraverso percorsi come MAPK/ERK e PI3K/AKT. I percorsi nelle cellule tumorali mutanti Kras attivano l'autofagia per riciclare i componenti cellulari e sostenere la crescita in condizioni di stress, come l'ipossia o la privazione dei nutrienti. L'autofagia funge da meccanismo pro-sopravvivenza, consentendo alle cellule tumorali di resistere a fattori di stress e trattamento intrinseci, come la chemioterapia o la radioterapia. L'idrossiclorochina inibisce l'autofagia bloccando la fusione di autofagosomi con lisosomi. Ciò si traduce nell'accumulo di organelli danneggiati e metaboliti tossici all'interno della cellula, scatenando in definitiva l'apoptosi. La soppressione dell'autofagia può anche interrompere il metabolismo delle cellule tumorali aumentando lo stress ossidativo. Nei modelli sperimentali, i tumori mutanti Kras hanno dimostrato una maggiore sensibilità agli inibitori dell'autofagia come l'idrossiclorochina. Negli studi murini, combinando idrossiclorochina con la chemioterapia o gli inibitori della via MAPK, come il trametinib, l'efficacia antitumorale aumentata. Numerosi studi hanno riferito che l'idrossiclorochina raggiunge risposte oggettive rapide se combinate con terapia mirata o chemioterapia. Tuttavia, il rapido sviluppo della resistenza acquisita rimane una sfida.

Il metotrexato e la capecitabina possono essere considerati come opzioni per superare la resistenza acquisita all'idrossiclorochina. I tumori mutanti Kras presentano spesso difetti nei sistemi di riparazione del DNA. Il metotrexato inibisce la sintesi di timidilato, causando l'accumulo di danno al DNA, in particolare la disincorporazione dell'uracile, che porta a "stress indotto dal timidilato" e alla morte cellulare. Le cellule con mutazioni nel gene KRAS possono avere una maggiore espressione dei trasportatori di folati, come RFC o FPG, rendendole più sensibili agli anfolati come il metotrexato. Ciò aumenta l'accumulo di farmaci intracellulari ed effetti citotossici. Studi preclinici hanno dimostrato che l'esposizione al metotrexato nelle cellule tumorali con mutazioni KRAS riduce significativamente l'espressione dell'mRNA del gene KRAS e i livelli totali della proteina KRAS. Se combinato con fluoropirimidine come la capecitabina, il metotrexato può migliorare la soppressione della sintesi del DNA, che è una vulnerabilità critica nei tumori mutanti KRAS.

La capitabina aumenta la sensibilità dei tumori positivi a KRAS all'apoptosi indotta da tracce, un processo che può essere amplificato dall'esposizione all'idrossiclorochina. Bevacizumab può essere usato per migliorare la consegna di farmaci chemioterapici alle cellule tumorali aumentando la concentrazione di farmaci all'interno del tumore abbassando la permeabilità vascolare.