Účinnost a bezpečnost hydroxychlorochinu v kombinaci s methotrexátem, kapecitabinem a bevacizumabem vs. Regorafenib u účastníků s refrakterním metastatickým kolorektálním karcinomem s mutacemi v genech RAS (x-МАР)
30. dubna 2025 aktualizováno: Sergey Orlov, MD
Randomizovaná studie pro porovnání účinnosti a bezpečnosti hydroxychlorochinu v kombinaci s methotrexátem, kapecitabinem a bevacizumabem versus regorafenib u účastníků s refrakterním metastatickým kolorektálním karcinomem s mutacemi v genech RAS v genech RAS v RAS geny
Tato studie vyhodnotí účinnost a bezpečnost hydroxychlorochinu v kombinaci s methotrexátem, kapecitabinem a bevacizumabem versus regorafenib u účastníků s refrakterním metastatickým kolorektálním karcinomem s mutacemi v genech KRAS nebo NRAS.
Hypotézami této studie je, že kombinace hydroxychlorquinu, methotrexátu, kapecitabinu a bevacizumabu (ve srovnání s regorafenibem) prodlužuje přežití bez progrese a celkové přežití a také zvyšuje míru objektivní reakce a kontroly nemocí.
Přehled studie
Postavení
Nábor
Intervence / Léčba
Detailní popis
Jednou z potenciálních terapeutických možností pro předem ošetřené pacienty s ras-pozitivním metastatickým kolorektálním karcinomem (MCRC) může být hydroxychlorchin. Mutace KRAS řídí nekontrolovanou proliferaci a přežití buněk cesty, jako jsou MAPK/ERK a PI3K/Akt. Cesty v nádorových buňkách mutantních KRAS aktivují autofagii k recyklaci buněčných složek a udržují růst za stresových podmínek, jako je hypoxie nebo deprivace živin. Autofagie slouží jako mechanismus pro přežití, což umožňuje nádorovým buňkám odolávat vnitřním stresorům a léčbě, jako je chemoterapie nebo radiační terapie. Hydroxychlorochin inhibuje autofagii blokováním fúze autofagosomů lysozomy. To má za následek akumulaci poškozených organel a toxických metabolitů v buňce, což nakonec vyvolává apoptózu. Potlačení autofagie může také narušit metabolismus nádorových buněk zvýšením oxidačního stresu. V experimentálních modelech prokázaly nádory mutantních KRAS zvýšenou citlivost na inhibitory autofagie, jako je hydroxychlorochin. V myších studiích kombinující hydroxychlorochin s chemoterapií nebo inhibitory MAPK, jako je trametinib, zvýšila protinádorová účinnost. Více studií uvádí, že hydroxychlorochin dosahuje rychlých objektivních odpovědí v kombinaci s cílenou terapií nebo chemoterapií. Rychlý rozvoj získané odporu však zůstává výzvou.
Methotrexát a kapecitabin lze považovat za možnosti překonání získané odolnosti vůči hydroxychlorochinu. KRAS-mutantní nádory často vykazují defekty v systémech opravy DNA. Methotrexát inhibuje syntézu thymidylátu, což způsobuje akumulaci poškození DNA, zejména uracilské misincorporation, což vede k „thymidylátu indukovanému stresu“ a buněčné smrti. Buňky s mutacemi v genu KRAS mohou mít zvýšenou expresi folátových transportérů, jako jsou RFC nebo FPG, což je činí smyslnějšími na antifoláty, jako je methotrexát. To zvyšuje intracelulární akumulaci léčiva a cytotoxické účinky. Předklinické studie ukázaly, že expozice methotrexátu v nádorových buňkách s mutacemi KRAS významně snižuje expresi mRNA genu KRAS a celkové hladiny KRAS proteinu. V kombinaci s fluoropyrimidiny, jako je kapecitabin, může methotrexát zvýšit potlačení syntézy DNA, což je kritická zranitelnost u nádorů mutantních KRAS.
Kapecitabin zvyšuje citlivost nádorů pozitivních na KRAS na apoptózu vyvolanou stezkou, což je proces, který může být amplifikován expozicí hydroxychlorochinu. Bevacizumab lze použít ke zlepšení dodávání chemoterapeutických léků do nádorových buněk zvýšením koncentrace léčiva v nádoru snížením vaskulární permeability.
Typ studie
Intervenční
Zápis (Odhadovaný)
60
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní kontakt
- Jméno: Sergey V. Orlov, Professor
- Telefonní číslo: +79811957915
- E-mail: orloff-sv@mail.ru
Studijní záloha kontaktů
- Jméno: Aram A. Musaelyan, PhD
- Telefonní číslo: +79990263455
- E-mail: a.musaelyan8@gmail.com
Studijní místa
-
-
-
St. Petersburg, Ruská Federace, 197022
- Nábor
- First Pavlov State Medical University
-
Kontakt:
- Aram A. Musaelyan, PhD
- Telefonní číslo: +79990263455
- E-mail: a.musaelyan8@gmail.com
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Sergey V. Orlov, Professor
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Aram A. Musaelyan, PhD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Egor P. Dykin, MD
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Výkonnost ve východní kooperativní onkologické skupině (ECOG)
- Poskytněte písemný informovaný souhlas
- Věk ≥ 18 let
- Histologicky potvrzená diagnóza kolorektálního karcinomu (CRC) se vzdálenými metastázami.
- Přítomnost mutací v genu KRAS nebo NRAS.
- Účastníci museli být dříve léčeni pro metastatický karcinom kolorektálu a zažili progresi onemocnění během přijímání alespoň 2 linií systémové chemoterapie v kombinaci s antiangiogenními látkami.
- Pacient již dříve dostával režimy obsahující oxaliplatin a irinotekan a vyvinula se odolnost vůči těmto chemoterapeutickým látkám.
Kritéria pro vyloučení:
- Přítomnost klinicky významného kardiovaskulárního onemocnění: závažné nebo nestabilní ischemické srdeční choroby, historie infarktu myokardu, New York Heart Association třída III/IV městnavé srdeční selhání, komorová arytmie.
- Mrtvice a/nebo přechodný ischemický útok do 6 měsíců před screeningem;
- Nekontrolovaná hypertenze
- Historie předchozích malignit s výjimkou nemelanomových rakovin kůže nebo in situ děložního čípku nebo rakoviny prsu, pokud nebylo dosaženo úplného remise nejméně 2 roky před randomizací a během studijního období není nutná žádná další terapie. Pacienti s jaterním zapojením rakoviny by měli být vyloučeni podle hodnocení vyšetřovatele.
- Pacienti s metastázami CNS jsou způsobilí pouze tehdy, pokud jsou metastázy přiměřeně léčeny.
- Absolutní počet neutrofilů (ANC) <1,5 x 109/l, počet destiček <100 × 109/l nebo hemoglobin <9,0 g/dl.
- Celkový bilirubin séra> 1,5 × horní hranice normálního (ULN). Účastníci se Gilbertovým syndromem, bilirubinem <2 x Uln a normální AST/Alt jsou způsobilí;
- Alanine aminotransferáza (ALT) nebo aspartát aminotransferáza (AST)> 3 x Uln;
- Sérový kreatinin> 1,5 × Uln.
- Historie události tromboembolické
- Přítomnost jakýchkoli alergických reakcí na složky studijních léčiv
- Současné léky se známým rizikem způsobující prodloužení QT a/nebo torsades de pointes.
- Jakákoli protirakovinná systémová terapie, radiační terapie
- Ženy, které jsou těhotné nebo kojící;
- Podle kritérií CTCAE v5.0 z předchozí terapie (s výjimkou alopecie nebo stupně neurotoxicity ≤2) podle kritérií CTCAE v5.0 z předchozí terapie (s výjimkou alopecie nebo neurotoxicity ≤2).
- Jakákoli jiná vážná nebo nekontrolovaná lékařská porucha, aktivní infekce, zjištění fyzického vyšetření, zjištění laboratoře, změněného duševního stavu nebo psychiatrického stavu, který by podle názoru vyšetřovatele omezil schopnost pacienta dodržovat požadavky studie, podstatně zvýšil riziko pro pacienta nebo ovlivnil interpretovatelnost výsledků studie.
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Experimentální skupina X-Map
Tato kohorta pacientů bude mít systémovou terapii s režimem X-Map (hydroxychlorochin + methotrexát + kapecitabin + bevacizumab) až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita.
|
Hydroxychlorochin 200 mg Tid PO+ Methotrexate 2,5 mg BID dvakrát týdně PO+ Capecitabin 1000 mg/m2 PO nabídka po dobu 14 dnů+ bevacizumab 7,5 mg/m2 IV v den 1, každé 3 týdny.
|
|
Aktivní komparátor: Srovnávací rameno
Tato skupina pacientů bude dostávat systémovou terapii (regorafenib) podle místních standardů.
|
Regorafenib 160 mg PO denně ve dnech 1-21, každých 28 dní nebo 1. cyklus: regorafenib 80 mg PO denně ve dnech 1-7, následuje 120 mg PO denně ve dnech 8-14, následuje 160 mg po denně ve dnech 15-21, každé 28 dní, každé 28 dní, každý 28 dní
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Míra objektivní odezvy (ORR) na kritéria hodnocení odpovědi v pevných nádorech verze 1.1 (RECIST 1.1)
Časové okno: Od randomizace do první dokumentace nejlepší celkové reakce (až 24 měsíců)
|
Míra objektivní odezvy (ORR) byla definována jako podíl účastníků, jejichž nejlepší celkový výsledek zahrnoval potvrzenou úplnou odpověď (CR) nebo částečnou odpověď (PR), hodnocenou vyšetřovatelem pomocí kritérií RECIST verze 1.1.
PR odpovídá minimálně 30% snížení celkového průměru cílových lézí ve srovnání s měřením základní linie.
CR označuje celkové zmizení všech identifikovaných cílových lézí.
Kromě toho se všechny patologické lymfatické uzliny (klasifikované jako cíl nebo necílovou) musí zmenšit na měření krátké osy pod 10 milimetrů (mm).
|
Od randomizace do první dokumentace nejlepší celkové reakce (až 24 měsíců)
|
|
Přežití bez progrese (PFS) na kritéria hodnocení odpovědi v pevných nádorech verze 1.1 (RECIST 1.1)
Časové okno: Od randomizace do první dokumentace objektivního progrese nebo smrti, podle toho, co nastane první (až 24 měsíců)
|
Přežití bez progrese (PFS) bylo definováno jako doba od randomizace po počáteční výskyt zdokumentované progrese onemocnění (PD) nebo smrti z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve.
Podle kritérií RECIST 1.1 byla PD charakterizována alespoň 20% zvětšením celkového průměru cílových lézí ve srovnání s nejmenším součtem zaznamenaným během studie, spolu s absolutním nárůstem 5 mm nebo více.
Vývoj všech nových lézí byl také klasifikován jako PD.
|
Od randomizace do první dokumentace objektivního progrese nebo smrti, podle toho, co nastane první (až 24 měsíců)
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Celkové přežití (OS)
Časové okno: Od randomizace do první dokumentace objektivního progrese nebo smrti, podle toho, co nastane první (až 24 měsíců)
|
Celkové přežití (OS) bylo měřeno jako doba trvání (v měsících) od data randomizace k smrti vyplývající z jakékoli příčiny.
Účastníci, kteří nezažili smrt v době analýzy dat, byli cenzurováni v jejich posledním potvrzeném datu přežití.
|
Od randomizace do první dokumentace objektivního progrese nebo smrti, podle toho, co nastane první (až 24 měsíců)
|
|
Míra kontroly onemocnění (DCR) na kritéria hodnocení odezvy v pevných nádorech verze 1.1 (RECIST 1.1)
Časové okno: Od randomizace do první dokumentace objektivního progrese nebo smrti, podle toho, co nastane první (až 24 měsíců)
|
DCR definoval jako podíl účastníků s potvrzenou úplnou odpovědí (CR), částečnou odpovědí (PR) nebo stabilním onemocněním (SD) jako jejich nejlepší celkovou reakci, posouzený pomocí kritérií RECIST verze 1.1 jak pro léze cílových, tak pro necílové léze.
PR: Snížení o nejméně 30% v celkovém průměru cílových lézí vzhledem k počátečním měřením základní linie.
CR: Úplné rozlišení všech identifikovaných cílových lézí.
Patologické lymfatické uzliny (cílový nebo necílový) musí také vykazovat redukci krátké osy na 10 mm.
SD: Léze, které nevykazují dostatečné smrštění, aby splňovaly kritéria PR, ani dostatečný růst, aby se kvalifikovaly jako progresivní onemocnění (PD), za použití nejmenší celkové velikosti lézí zaznamenané během studie jako referenčního bodu.
PD: definován jako minimálně 20% zvýšení celkového průměru cílových lézí ve srovnání s nejnižším zaznamenaným měřením (NADIR), které musí také zahrnovat absolutní nárůst o ≥ 5 mm.
Vznik nových lézí také představuje PD.
|
Od randomizace do první dokumentace objektivního progrese nebo smrti, podle toho, co nastane první (až 24 měsíců)
|
|
Délka odezvy (DOR) na kritéria hodnocení odpovědi v pevných nádorech verze 1.1 (RECIST 1.1)
Časové okno: Od randomizace do první dokumentace objektivního progrese nebo smrti, podle toho, co nastane první (až 24 měsíců)
|
DOR byl měřen jako doba (v měsících) z počáteční dokumentace částečné odpovědi (PR) nebo úplné odpovědi (CR) podle kritérií RECIST verze 1.1 až do prvního potvrzeného příkladu progrese onemocnění (PD) nebo smrti z jakékoli příčiny, podle toho, co došlo dříve.
|
Od randomizace do první dokumentace objektivního progrese nebo smrti, podle toho, co nastane první (až 24 měsíců)
|
|
Počet účastníků s nepříznivými účinky (čaje) a vážný čaj
Časové okno: Od začátku studijního léčiva do přibližně 38 měsíců
|
Nepříznivá událost (AE) se týká jakékoli nepříznivé nebo nezamýšlené lékařské události, kterou účastník v klinickém hodnocení zahrnující léčivý produkt, bez ohledu na to, zda je kauzálně spojena s léčbou.
Neotřednánná událost (Teae) byla definována jako AE, která: začala na začátku léčby nebo po začátku léčby, existovala nespecifikovaný nástup, existoval před léčbou, ale po zahájení léčby se zhoršil nejprve).
Kromě toho byly vážné nežádoucí účinky (SAE) považovány za léčbu související s léčbou klasifikovány jako čaj, i když k nim došlo po tomto 30denním období.
AES s chybějícími nebo nehlášenými počátečními daty byly také kategorizovány jako čajové.
Nežádoucí účinky byly hodnoceny pomocí běžných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) verze 5.0.
|
Od začátku studijního léčiva do přibližně 38 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Sponzor
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
17. března 2025
Primární dokončení (Odhadovaný)
1. dubna 2027
Dokončení studie (Odhadovaný)
1. října 2027
Termíny zápisu do studia
První předloženo
14. dubna 2025
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
22. dubna 2025
První zveřejněno (Aktuální)
29. dubna 2025
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
4. května 2025
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
30. dubna 2025
Naposledy ověřeno
1. dubna 2025
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 1.0
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
NE
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Ne
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Ne
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Ne
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na Experimentální skupina X-Map
-
Ege UniversityAktivní, ne náborPřeléčení | Asymptomatická apikální parodontitidaTurecko (Türkiye)