Eficacia y seguridad de la hidroxicloroquina combinada con metotrexato, capecitabina y bevacizumab vs. Regorafenib en participantes con cáncer colorrectal metastásico refractario con mutaciones en genes Ras (x-МАР)

Una opción terapéutica potencial para pacientes pretratados con cáncer colorrectal metastásico (MCRC) positivo positivo podría ser hidroxicloroquina. La mutación KRAS impulsa la proliferación no controlada y la supervivencia celular a través de vías como MAPK/ERK y PI3K/AKT. Las vías en las células tumorales mutantes kras activan la autofagia para reciclar componentes celulares y mantener el crecimiento en condiciones de estrés, como la hipoxia o la privación de nutrientes. La autofagia sirve como un mecanismo pro-supervivencia, lo que permite a las células tumorales resistir los estresores intrínsecos y el tratamiento, como la quimioterapia o la radioterapia. La hidroxicloroquina inhibe la autofagia al bloquear la fusión de autofagosomas con lisosomas. Esto da como resultado la acumulación de orgánulos dañados y metabolitos tóxicos dentro de la célula, lo que desencadena la apoptosis. Suprimir la autofagia también puede interrumpir el metabolismo de las células tumorales al aumentar el estrés oxidativo. En modelos experimentales, los tumores mutantes KRAS demostraron una mayor sensibilidad a los inhibidores de la autofagia como la hidroxicloroquina. En estudios murinos, combinando hidroxicloroquina con quimioterapia o inhibidores de la vía MAPK, como trametinib, eficacia antitumoral aumentada. Múltiples estudios han informado que la hidroxicloroquina logra respuestas objetivas rápidas cuando se combina con terapia dirigida o quimioterapia. Sin embargo, el rápido desarrollo de la resistencia adquirida sigue siendo un desafío.

El metotrexato y la capecitabina pueden considerarse opciones para superar la resistencia adquirida a la hidroxicloroquina. Los tumores mutantes KRAS frecuentemente exhiben defectos en los sistemas de reparación de ADN. El metotrexato inhibe la síntesis de timidilato, causando la acumulación del daño del ADN, especialmente la incorporación errónea de uracilo, lo que conduce a un "estrés inducido por timidilato" y la muerte celular. Las células con mutaciones en el gen KRAS pueden tener una mayor expresión de transportadores de folato, como RFC o FPG, lo que las hace más sensitivas a los antifolatos como el metotrexato. Esto aumenta la acumulación de fármacos intracelulares y los efectos citotóxicos. Los estudios preclínicos han demostrado que la exposición al metotrexato en las células tumorales con mutaciones KRAS disminuye significativamente la expresión de ARNm del gen KRAS y los niveles totales de proteína KRAS. Cuando se combina con fluoropirimidinas como la capecitabina, el metotrexato puede mejorar la supresión de la síntesis de ADN, que es una vulnerabilidad crítica en los tumores mutantes kras.

La capecitabina aumenta la sensibilidad de los tumores KRAS positivos para la apoptosis inducida por TRAIL, un proceso que puede amplificarse mediante la exposición a la hidroxicloroquina. Bevacizumab se puede utilizar para mejorar el suministro de fármacos de quimioterapia a las células tumorales al aumentar la concentración de fármacos dentro del tumor mediante la disminución de la permeabilidad vascular.